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Revista de la Real acadèmia de medicina de les Illes Balears. Volumen 13, número 2, 1998

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Medicina àBalear REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE PALMA DE MALLORCA C O N LA C O L A B O R A C I Ó N DE LA C O N S E L L E R Í A DE S A N I D A D D E L G O B I E R N O DE LA C O M U N I D A D A U T Ó N O M A DE L A S ISLAS B A L E A R E S V o l u m e n 13, N ú m e r o 2 Mayo/Agosto 1998

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EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS v /è) ® A Z I T R O M I C I N A ^^DIAS DE ADMINISTRACIÓN 1 O DÍAS mm DE COBERTURA ANTIBIÒTICA ^ m t t f ^ División de Pfizer ® Marca registrada Pfizer Ine

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Medicina^Balear REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE PALMA DE MALLORCA V o l u m e n 13, N ú m e r o 2 Mayo/Agosto 1998 Presidente: José Tomás Monserrat Director: J o s é M- R o d r í g u e z T e j e r i n a Secretario de Redacción: Ferran Tolosa i Cabani Redactores: Guillermo Mateu Mateu Antonio Montis Suau Carlos Viader Farré José Alfonso Ballesteros Fernández Juan Buades Reines Miguel Roca Bennasar Comité Científico: Santiago Forteza Forteza, Bartolomé Darder Hevia, Miguel Manera Rovira, M i g u e l M u n a r Q u é s , J u a n a M- R o m á n P i ñ a n a , A r n a l d o C a s e l l a s Bemat, José Miró Nicolau, Feliciano Fuster J a u m e , Bartolomé A n g u e r a Sansó, Bartolomé Nadal Moneada, Miguel Muntaner Marqués, Francesc Bujosa Homar, Maciá Tomás Salva. C O N LA C O L A B O R A C I Ó N DE LA C O N S E L L E R Í A D E S A N I D A D G O B I E R N O D E LA C O M U N I D A D A U T Ó N O M A DE L A S ISLAS DEL BALEARES Redacción: Campaner, 4 - bajos. Teléfono: 721230. 07003 P A L M A DE MALLORCA

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ZITFtOMAX Z I T R O M I C I N A Cápsulas - Suspensión - Sobres. ( V í a o r a l ) . C o m p o s i c i ó n c u a l i t a t i v a y c u a n t i t a t i v a : Cada cápsula contiene: A z i t r o m i c i n a (Dihidrato) 25(1 mg. Lactosa 151.55 mg. Cada 5 m i uc suspensión reconstituida contienen: A z i t r o m i c i n a (Di hidrato) 21)11 m g . Sacarosa 3.X7II.N m g . Cada sobre monodosis. A z i t r o m i c i n a ( D i l i i d r a l o ) 10(1 mjj. Sacarosa 1.935.6 m g . A z i t r o m i c i n a ( D i l i i d r a l o ) 1511 m g . Sacarosa 23)03.4 m g . A z i t r o m i c i n a (Dihidrato) 2(111 mg. Sacarosa 3.871.2 m g . A z i t r o m i c i n a (Dihidrato) 25(1 m g . Sacarosa 2.41(176 m g . Datos clínicos. A c t i v i d a d a n t i b a c l e r i a n a . A z i t r o m i c i n a actúa inhibiendo la síntesis'de las proteínas bacterianas por unión a la subunidad 5()s del ribosoma e inhibiendo la Iranslocación de los peptidos. A e r o b i o s g r a m positivos: Staphvlococcus aurcus. Slrcplococcus pyogenes (Estreptococos bela-hemolílicos grupo A ) . Slrcplococcus pneumoniac. estreptococos alfa-hemolíticos (Grupo viridans) v otros estreptococos, y Corynebaclcnum diphteriac. A z i t r o m i cina presenta resistencia cruzada con cepas gram-positivas resistentes a la Erilromicina. incluyendo Slrcplococcus íaccalis (cnterococos) y la mayoría de las cepas estafilococos mcticilín-resisiemcs. A e r o b i o s g r a m negativos: Haemophilus inlluenzae y parainíluenzac. Sranhamclla caiarrhalis ( M . caiarrhalis). Acinclobacter spp. Yersinia spp. Legionella pneumophila. Bordelella pertussis. Bordetella paraperlussis. Shigclla spp. Pasleurella spp. V i b r i o cholrae y parahaemolylicus. Pleisiomonas s h i g í l l o i d c s . Ca actividad frente a Escherichia c o l i . Salmonella enlcritidis. Salmonella l y p h i . Enterobactcr spp. Aeromonas hydrophila v Klebsiella spp os variable y se deben hacer las correspondientes determinaciones de sensibilidad. Proleus spp. Serralia spp. Morganella spp y Pseudomónas aerugínosa. son normalmente resistentes. A n a e r o b i o s : Bacleroides fragilis y especies afines. Closiridium perírigens. Pcptococcus spp y Pcptoslrcpíococcus spp. Fusobacterium necrophorum y Proprionibaclcrium acnés. M i c r o o r g a n i s m o s causantes de enfermedades de t r a n s m i s i ó n sexual: Chlamydis Irachomalis. Treponema p a l l i d u m . Neissena gonorrhoeae. y Haemophilus ducreyi. O t r o s m i c r o o r g a n i s m o s : Borrelia burgdorfcri (ágeme patógeno de la enfermedad de L y m e ) . Chlamydia pneumoniac ( T W A R ) . T o xoplasma g o n d i t . ' M y c o p l a s m a pneumoniac. Mycoplasma hominis. Urcaplasma urcalylicuni. Pnoumocistis carinii. Mvcobacterium a v i u m . Campylobacler spp. y Lisleria mdnocylogehcs. Indicaciones t e r a p é u t i c a s . Infecciones del a p a r a t o r e s p i r a t o r i o s u p e r i o r e i n f e r i o r (incluidas otitis media, sinusitis. íaringoamigdalilis. bronquitis y neumonía), producidas por los gérmenes citados anteriormente, entre oíros: S. pneumoniac. H . inlluenzae y parainlluenzae. B. caiarrhalis. (1.a penicilina es el fármaco de primera elección en el tratamiento de faringitis originadas por Slrcplococcus pyogenes. incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática). Infecciones de la piel y tejidos b l a n d o s , causadas entre oíros por S. aurcus. E. c o l i , Klebsiella spp. B. fragilis. Enterobactcr spp. Enfermedades de t r a n s m i s i ó n sexual: infecciones genitales no complicadas producidas por Chlamydia Irachomalis. Neisseria gonorrhoeac: dada la posología recomendada para eslos procesos, deben excluirse las infecciones concomitantes por Treponema p a l l i d u m . Posología y f o r m a de a d m i n i s t r a c i ó n . A d u l t o s (incluidos los pacientes ancianos): La dosis total es de 1.5 g. la cual debe ser administrada en forma de 500 m g (en una sola loma), al día durante 3 días consecutivos. Como alternativa, la misma dosis total puede ser admiñislrada durante 5 días, con una dosis de 500 mg el primer día. seguidos de 251) mg diarios del día 2 al 5. Para el tratamiento de l i s enfermedades de transmisión sexual sensible, la dosis es de un g r a m o (cuatro capsulas) lomado como dosis oral única. N i ñ o s : II) m g k g día. administrados en una sola loma, durante 3 días consecutivos. Como alternativa, la mTsma dosis total puede ser administrada durante 5 días, a d m i n i s t r á n d o l o m g kg el primer día. para continuar con 5 mg k g día durante los cuatro días róstanles. Cada dosis debo sor lomada como m í n i m o una hora ames de la comida o dos horas después de la misma. C o n t r a i n d i c a c i o n e s . Pacientes con historia do reacciones alérgicas a A z i t r o m i c i n a o a cualquier antibiótico macrólido. A d v e r t e n c i a s y precauciones especiales de e m p l e o . La especialidad Z I T R O M A X ( A z i t r o m i c i n a ) cápsulas condene lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad présenle en el proparado no es. probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de que aparecieran diarreas, téngalo en cuenta. La especialidad Z I T R O M A X ( A z i t r o m i c i n a ) suspensión contiene 3.S70.S m g 5 mi de sacarosa, lo que deberá sor tenido en cuenta por los enfermos diabéticos. La especialidad Z I T R O M A X ( A z i t r o m i c i n a ) sobres ue 101) m g . 150 mg. 200 mgTy 250 m g . contienen respectivamente 1.935.6 m g . 2.403.4 m i ; y 3.S7I.2 mg y 2.410.6 m g de sacarosa por sobre, lo que deberá ser tenido en cuenta por l o s enfermos diabéticos. A l igual que con erilromicina y oíros macrólidos. se han comunicado excepcionalmenle reacciones alérgicas graves, incluvendo angioedema v anafilaxia. Algunas de estas reacciones con A z i t r o m i c i n a han causado síntomas recurrentes que lian requerido un período de observación y tratamiento prolongado. N o es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramienlo de CTcatinina > 40 ml /min). N o debe sor utilizada en pacientes con enfermedad hepática significativa. Debido a la teórica posibilidad de un crgotismo. no se deben administrar simultáneamente Z I T R O M A X ' ( A z i t r o m i c i n a ) v derivados ergolamínicos como cualquier antibiótico, debe mantenerse una atención permanente para detectar signos de crecimiento de microorganismos no sensibles, tales como hongos. N o existen dalos de seguridad de azitromicina en niños menores de 6 meses. I n t e r a c c i ó n con o t r o s m e d i c a m e n t o s y o t r a s f o r m a s de i n t e r a c c i ó n . En los estudios realizados no se han detectado interacciones con Icofilina. warfarina, carbamazopina y melilprednisolona. La posibilidad teórica de crgotismo contraindica el uso concomitante con derivados ergolamínicos (vei precauciones). Debe tenerse cuidado antes de adminístralo conjuntamente con ciclosporlna. N o se han observado interacciones con digoxina. aunque debe tenerse en cuenta la posibilidad de una elevación de los niveles plasmáticos de esla última. En pacientes que reciben A z i t r o m i c i n a y antiácidos, dichos fármacos no deben sor lomados simultáneamente. N o se han observado interacciones con cimelidina. N o se han observado efectos con significación estadística sobre los parámetros farmacocinéticos de zidovudina ni de su metaholitfl glucurónido. E m b a r a z o y l a c t a n c i a . Los esludios de reproducción en animales han demostrado que A z i t r o m i c i n a atraviesa la plácenla, pero no han rovolado evidencias de daños al lelo. N o hay datos con respecto a la secreción en la leche materna. La seguridad de uso en el embarazo v lactancia humanas no ha sido establecida. En embarazadas v lactantes. Z I T R O M A X ( A z i t r o m i c i n a ) sólo debe usarse cuando no hay otra alternativa disponible. Electos indeseables. La incidencia de electos secundarios es baja, siendo la mayoría de ellos de intensidad leve o moderada, obligando sólo en el 0.39Í d é l o s pacientes a interrumpir el tratamiento. La mayoría de los d e c i o s secundarios fueron de lipo gastrointestinal, observándose ocasionalmente (no más del y,) pacientes con diarrea y heces sueltas, molestias abdominales (dolor retortijones), náuseas, vómitos y flatulencia. Ocasionalmente se han producido elevaciones reversibles de las Iransaminasas hepáticas, con una frecuencia similar a la de otros macrólidos y penicilinas utilizados en estudios clínicos comparativos. En esludios clínicos se han observado a veces episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido su relación causal con Z I T R O M A X ( A z i t r o m i c i n a ) . Se han comunicado reacciones alérgicas que van desde rash a angioedema y anafilaxia (Ver advertencias y precauciones). S o h r e d o s i f i c a c i ó n . N o hay datos referentes a la sobredosificación. Si es necesario, eslán indicados el lavado gásiríco y el tratamiento sintomático. P r o p i e d a d e s f a r m a c o l ó g i c a s . A z i t r o m i c i n a es el primer compuesto de una clase de antibióticos denominados químicamente azálidos. Tras su administración oral al hombre. A z i l r o m i c i n a se distribuye ampliamente por todo e l organismo; su biodisponibilidad es aproximadamente del 37%. El tiempo hasla alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas refleja fielmente la semivida de eliminación lisular entre 2 y 4 días. En ancianos no es necesario recomendar ajustes de la dosificación. Los estudios de larmacocinélica han demostrado unos niveles lisulares de A z i t r o m i c i n a mucho más altos que los plasmáticos (hasla 50 veces la concentración plasmática máxima). Las concentraciones en los tejidos diana, como pulmón, amígdalas y próstatas superan la C I M 9 0 de los gérmenes patógenos habituales Iras una dosis única de 500 m g . Aproximadamente el \1'¡ de la dosis se excreta en orina durante tres días como fármaco sin modificar, en su mayoría en las primeras 24 horas. Se han encontrado alias concentraciones de fármaco sin modificar en la bilis. Datos p r e c l í n i c o s sobre s e g u r i d a d . En los estudios realizados con animales, se han observado grandes concentraciones de A z i l r o m i c i n a en los fagocitos. En los estudios animales a alias dosis, administrando concentraciones de fármaco.41) veces superiores a las que se utilizarán en la práctica clínica, se ha visU) que A z i l r o m i c i n a causa loslblipidosis reversible, generalmente sin consecuencias loxicológicas perceptibles. N o hay evidencias de que este hecho tenga relevancia en el uso normal de A z i l r o m i c i n a en humanos. I n c o m p a t i b i l i d a d e s f a r m a c é u t i c a s . Ninguna conocida. P e r i o d o dé validez. El periodo de caducidades de dos años para Z I T R O M A X Cápsulas. Z I T R O M A X Suspensión (polvo sin reconstituir) y Z I T R O M A X Sobres. La suspensión oral reconstituida es estable a temperatura ambiente durante un periodo de 5 días. Iras el cual debe ser desechada. Precauciones especiales de c o n s e r v a c i ó n . Mantener a temperatura inferior a 30" C. Presentaciones c o m e r c i a l i z a d a s v P V P ( I V A ) . Z I T R O M A X C A P S U L A S 6x250 mg. 3.335 pls. Z I T R O M A X SOBRES 3\5IIO m g . 3.456 pls. Z I T R O M A X S O B R E S 6x25(1 mg. 3.335 pls. Z I T R O M A X SOBRES 6x201) mg. 2.668 pls. Z I T R O M A X " S O B R E S 6x150 m g . 2.007 pls. ZITROMAX*" S O B R E monodosis 1000 mg. 2.304 pls. Z l T R O M A X S U S P E N S I Ó N 311 mi. 3.06X pis. Z l T R O M A X S U S P E N S I Ó N 15 mi. 1.590 pls. " ^ ^ ^ ^ ^ División de Pfizer $ Marca registrada Pfizer Ine

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Medicina È Balear REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE PALMA DE MALLORCA SUMARIO Editorial Terapia génica: Diez años de esperanzas Maciá Tomás Salva 65 Estudio del sistema de marcapasos auriculares en el corazón del perro Alfredo Gómez Jaume, Andreu Palou, Ignacio Ferreira, Armando Bethencourt, Gustavo Pastellín 67 Resultados fisiológicos y clínicos tras la intervención de Delorme en el tratamiento del prolapso rectal completo (resumen) Susana López Celada 94 Nuevas tecnologías en Medicina. Telemedicina en Baleares Miguel Cabrer González 97 Discurso de los zurdos José M Rodríguez Tejerina 120 9 Premio Premio Premio Ensayo P r o g r a m a de P r e m i o s para el C u r s o 1998 124

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Impremía CZ^rn^o-cLaJ^uiu ШОШШХШ - С/ de sa Fira, 10 - Llucmajor Diposit Legal: P. M. 486-95

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Editorial Terapia génica: Diez años de esperanzas Maciá T o m á s Salva A caballo de las décadas de 1960 y 1970, los avances de la biología celular y molecular, genética, virología y biología tumoral establecieron una base técnica y conceptual para un enfoque nuevo y más directo de las e n f e r m e d a d e s genéticas, dirigido a corregir el propio defecto génico en lugar de actuar sobre las consecuencias metabólicas que este acarreaba. El novedoso método partía de las hipótesis de que las técnicas de biología molecular no sólo permitirían la identificación de los d e f e c t o s g e n é t i c o s r e s p o n s a b l e s de la enfermedad si no que conducirían también a la corrección de los genes alterados o a su sustitución por genes normales y funcionales. Han transcurrido ya diez años desde la introducción de células modificadas genéticamente en pacientes humanos y ocho desde el primer ensayo de terapia génica en dos niñas a q u e j a d a s de una grave inmunodeficiencia hereditaria. Los ecos de aquella información - divulgada profusamente por los medios de comunicación alimentaron esperanzas sobre las posibilidades de esta nueva forma de enfrentarse a la e n f e r m e d a d . Sin embargo, si aquellos p r i m e r o s e n s a y o s f u e r o n satisfactorios, otros muchos iniciados posteriormente han dado resultados m e n o s a l e n t a d o r e s de m a n e r a que se ve con más claridad la distancia que nos separa de su utilización habitual. La t e r a p i a g é n i c a se nos p r e s e n t a , pues, como una esperanza terapéutica de gran utilidad, destinada a revolucionar los 65 conceptos de la terapéutica farmacológica clásica en un amplio espectro de patologías. Basada en la introducción de material genético en las células de un individuo con el fin de curar, aliviar o prevenir una enfermedad, dos son los tipos de terapia génica: la de células somáticas, que sólo afecta al individuo enfermo, y la de línea germinal que, al dirigirse a las células reproductoras, modificaría el patrimonio genético de la descendencia. Esta última modalidad es inadmisible éticamente porque sus consecuencias sobre el futuro de nuestra especie son imprevisibles. Así, todos los protocolos aprobados se basan en la transferencia de células somáticas. Las enfermedades preferidas por los terapeutas génicos son el cáncer, las inf e c c i o n e s v í r i c a s c o m o el S I D A , o los procesos debidos a defectos en un sólo gen conocido y localizado (hemofilia, distrofia muscular de Duchenne, deficiencia de A D A , t a l a s e m i a , a n e m i a f a l c i f o r m e , enfermedad de Gaucher o hipercolesterolemia familiar). En un futuro más lejano no se descarta la actuación sobre procesos de patrón hereditario más complejo, en los que intervienen múltiples g e n e s , c o m o podrían ser la arteriosclerosis, la obesid a d , la diabetes o ciertas alteraciones psíquicas. Un requisito obvio para que una enfermedad sea susceptible de terapia génica es que se c o n o z c a con detalle el gen responsable y su función. De ahí la importancia del proyecto G e n o m a Humano cuyo fin único es conocer la estructura y localización de todos y cada uno de los cien mil genes que constituyen nuestra e s e n c i a molecular. El primer ensayo de terapia génica para una enfermedad genética se realizó en dos niñas estadounidenses con deficiencia del e n z i m a a d e n o s i n d e a m i n a s a ( A D A ) , un grave trastorno hereditario caracterizado por una profunda depresión del sistema inmunitario y una gran susceptibilidad a las infecciones. El equipo dirigido por el doctor Michael Blaese introdujo copias

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normales del gen A D A en linfocitos T, de fácil o b t e n c i ó n , cultivo y t r a n s d u c c i ó n . Después de varios ciclos de tratamiento, las niñas llevan una vida absolutamente normal. La deficiencia de ADA es, no obstante, extremadamente rara. Otros equipos de investigadores se han centrado en procesos más comunes como la fibrosis quística, que afecta uno de c a d a 2500 nacidos, o la hipercolesterolemia familiar. Más de la mitad de los protocolos de t e r a p i a g é n i c a a p r o b a d o s s o n p a r a el cáncer. Las estrategias empleadas son de resultados desiguales y de índole diversa que pueden resumirse en cuatro grupos: las que usan genes para potenciar el sist e m a inmune en su lucha contra el tumor; las q u e e m p l e a n g e n e s s u i c i d a s p a r a destruir las células cancerosas; las que utilizan genes de resistencia a quimioterápicos y, por último, las que se basan en la actuación directa sobre los mecanismos responsables de la transformación cancerosa, es decir, s o b r e los o n c o g e n e s y antioncogenes. Precisamente, en los próx i m o s m e s e s se c o m e r c i a l i z a r á en los Estados Unidos el primer fármaco contra el cáncer basado en la genética: la herceptina. Esta sustancia se ha demostrado eficaz contra las neoplasias de m a m a al bloquear los receptores HER-2/neu de las células tumorales e impedir el acoplamiento de los factores de crecimiento. Más allá de su eficacia contra el cáncer de m a m a , la herceptina marca un hito en la historia de la lucha contra el cáncer ya que es el primero que demuestra que los tratamientos genéticos contra el cáncer son productos útiles en la práctica médica. La terapia génica es, sin duda, el umbral de una nueva medicina que muy probablemente alcanzará su madurez y se generalizará en los primeros decenios del próximo milenio. Según el profesor Jean Dausset, descubridor de los antígenos de histocompatibilidad, premio Nobel de Medicina de 1980 y académico de honor de nuestra corporación, el florecimiento de la terapia génica es equiparable al que se vivió en la década de los 60 con los trasplantes. En realidad, el objetivo de los trasplantes es proporcionar genes normales para recuperar funciones perdidas; exactamente lo que pretende la terapia génica. El potencial de esta nueva tecnología es i n m e n s o p e r o no d e b e e s p e r a r s e demasiado de ella a corto o medio plazo. La eficacia de la transfección es t o d a v í a muy baja, muchos genes parecen apagarse y dejan de funcionar con el tiempo y quedan por resolver muchas cuestiones, no sólo de índole técnica o científica, sino también ética. Como dijo un ilustre científico, la investigación se c o m p o n e de p a sos hacia delante y de pasos hacia atrás; tan solo hay que procurar que los pasos hacia delante sean de mayor e n v e r g a d u r a que los que se dan hacia atrás. Una norm a que, de momento, se cumple en una terapia con la que el DNA, por obra de la inteligencia h u m a n a , adquiere un aspecto que la naturaleza no le t e n í a destinado; el del medicamento. 66

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Premio (*) Estudio del sistema de marcapasos auriculares en el corazón del perro Alfredo G ó m e z J a u m e , Andreu Palou, Ignacio Ferreira, A r m a n d o Bethencourt, Gustavo Pastelin camente subsidiarios) pueden asumir adecuadamente el control de la frecuencia cardíaca. La localización, características electro-fisiológicas y respuesta a fármacos de estos marcapasos ha sido ampliamente estudiada. Para el estudio clínico y experimental de la función del N.S. se recurre, a métodos indirectos como son el tiempo de recuperación del nodulo sinusal (T.C.S.A.) utilizando una sobreestimulación auricular estandarizada. Estos estudios se realizan basalmente y bajo bloqueo autonómico completo, con los que se valoran la función extrínseca del N.S. Los intentos de medición directa de la actividad del N.S. mediante electrocatéteres intracavitahos han sido insatisfactorios, obteniendo registros adecuados en menos de un 7 0 % de los pacientes estudiados. También se ha demostrado que, a diferencia de lo que ocurre con el nodo auriculoventricular, no hay buena correlación entre el daño histológico del N.S. y su función, así, en autopsias de pacientes con función sinusal normal se han encontrados n o d o s m u y d e s e s t r u c t u r a d o s y lo contrario, en enfermos con disfunción del nodulo sinusal s i n t o m á t i c a , no se han objetivados alteraciones estructurales en el nodo. A partir de los estudios de Boineau, en perros con N.S. íntegro, comienza a c o n siderarse que en condiciones normales pueden existir varios marcapasos en la aurículas, de localización variable, no sólo a nivel del nodo, serian capaces de originar el latido cardíaco de forma estable y que constituirían con el N.S. un sistema de marcapasos auriculares, formado por marcapasos principales (definidos c o m o focos de automatismo espontaneo estables) y marcapasos subsidiarios que aparecerían sólo en el caso que fallaran los principales. Según esta teoría, a diferencia de la de un N.S. único, los marcapasos, serian múltiples en la aurícula, con características diferenciales entre ellos, que les permitirían una mayor adaptabili67 Introducción El lugar de origen y la modulación del e s t í m u l o eléctrico a partir del c u a l se genera un latido cardíaco ha sido motivo de controversia en el curso de la historia. No fue hasta 1907 en que Keith y Flack h i c i e r o n la d e s c r i p c i ó n a n a t ó m i c a del nodulo sinusal (N.S), como una estructura en f o r m a de huso, situada en la unión de la d e s e m b o c a d u r a de la vena cava superior y la aurícula derecha, con características histológicas similares a las del nodulo a u r i c u l o v e n t r i c u l a r . En 1 9 1 0 , L e w i s identificó a nivel del N.S. una onda de negatividad precoz, expresión del inicio de la despolarización auricular; con ello se estableció una relación entre los conceptos anatómicos y funcionales. Según esta t e o r í a todos los latidos del c o r a z ó n se originan en el N.S, el estímulo eléctrico se trasmite por la musculatura auricular hasta el nodo auriculoventricular y de ahí a los ventrículos. Se s a b e t a m b i é n q u e , al destruir o escindir quirúrgicamente el N.S. marcapasos extrasinusales (denominados genéri(*) Premio de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Palma de Mallorca del curso 1997.

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dad funcional a las diferentes situaciones de reposo, ejercicio, estrés, respuesta a fármacos. Material y métodos Con base en los antecedentes descri­ tos, se realizó un experimento valido en diecisiete perros, animales cuyo nodulo sinusal tiene características similares a las del hombre. Se estudiaron un total de treinta y nueve perros excluyendo a ventidós por motivos que más adelante se datallan. Los anima­ les no tenían distinción de raza, diez fue­ ron machos y siete hembras, de peso que osciló entre 13 y 24 kilogramos (media 17'5 Kg.). Se obtuvieron en el Bioterio del Depar­ t a m e n t o de M e d i c i n a E x p e r i m e n t a l del Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez", después de una cuarentena de cuando menos 20 días, y siendo por tanto perros presuntamente sanos. A todos se les anestesió con tiopental y alfa-glucocloralosa a dosis de 15 m g . / Kg. Y 100 m g / K g . Respectivamente admi­ nistradas por v í a intravenosa de f o r m a lenta. La elección de éstos anestésicos se basa en la preservación de la actividad autonómica y la larga duración del efecto anestésico que proporciona la cloralosa. Se les realizó traqueostomia e intubación, apoyados con un respirador ciclado por volumen, de presión positiva (Harvard) a 30cc/Kg. Justificación del estudio 1.- No hay evidencias suficientes en la literatura que demuestren que, en presen­ cia del nodulo sinusal integro, marcapasos extrasinusales pueden mantener un ritmo auricular estable 2.- No se ha podido establecer si la localización de los marcapasos en la aurí­ cula condiciona sus características electrofisiológicas. Es decir, si los de posición más alta tienen una frecuencia de descar­ ga diferente de la de los situados en las porciones bajas 3.- No se ha valorado el efecto sobre el conjunto de marcapasos auriculares de los métodos actuales de estudio de función sinusal (T.R.N.S. y T.C.S.A.). 4.- Los términos de disfunción sinusal y las diferentes disrritmias sinusales se refieren a la integridad y función normal de nodulo sinusal, sin considerar el papel de otros c o m p o n e n t e s del sistema Objetivos 1.- Comprovar la existencia de múlti­ ples focos de automatismo auricular en el corazón del perro 2.- Determinar su localización aproxi­ m a d a en la aurícula 3.- Determinar sus características electrofisiológicas (atendiendo a la duración de su ciclo básico que condiciona su fre­ cuencia de descarga). 4.- Establecer relaciones entre la loca­ lización del m a r c a p a s o s y sus caracterís­ ticas electrofisiológicas 5,- Valorar el efecto de la sobreestimulación a frecuencias crecientes (siguiendo el protocolo del estudio del T.R.N.S.) sobre el conjunto de los marcapasos auricula­ res. 58 Fig. 1

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Les disecamos la carótida primitiva del lado derecho y se monitorizó la presión arterial mediante una cánula endoarterial c o n e c t a d a a un manómetro de mercurio, manteniéndola constante durante todo el experimento mediante la administración de solución salina isotónica, (se considera­ ron cifras .de presión arterial normales: sistólica entre 100 y 180 m m H g y diastólica entre 60 y 90 m m H g ).La temperatura se monitorizó mediante termómetro rectal; se consideró la temperatura normal entre 37.5 y 38.7 grados centígrados. La tempe­ r a t u r a c o r p o r a l del p e r r o se m a n t u v o constante con el uso de una mesa quirúr­ gica de temperatura controlada (fig.1). Una vez monitorizadas las constantes vitales y d e m o s t r a d a su normalidad, se realizó t o r a c o t o m í a medioesternal; el peri­ cardio se abrió con un corte en forma de c r u z , s i g u i e n d o los ejes l o n g i t u d i n a l y transversal del cuerpo y se formó un lecho de soporte para el corazón. Se conserva­ ron í n t e g r o s a m b o s nervios v a g o s así c o m o las estructuras vasculares. El extremo de la orejuela derecha se fraccionó hacia el lado izquierdo, de forma que q u e d a r a expuesta una zona amplia de la cara anterior de la aurícula derecha fundamentalmente en su parte superior, lugar teórico de localización del nodulo sinusal (fig. 2). Se colocaron entonces cinco pares de electrodos de registro en atrio derecho, el primero (Par 1), en la unión de la d e s e m ­ bocadura de la vena cava superior en la a u r í c u l a d e r e c h a , l u g a r q u e c o m o se c o m e n t ó c o r r e s p o n d e a la localización anatómica del nodulo sinusal y que ma­ croscópicamente tiene un aspecto blan­ quecino. Los otro cuatro pares de electrodos de registro, se colocaron aproximadamente a un centímetro del par 1, en los lugares que en una carátula de reloj corresponde­ rían a las doce, nueve, seis y tres horas y se les denominó por este orden, pares 2, 3,4 y 5.En una representación esquemáti­ ca de la aurícula derecha la posición de los electrodos sería la de la figura 3. Fig. 3 El registro con e l e c t r o d o s b i p o l a r e s separados por una distancia corta permite la obtención de electrogramas insensibles a potenciales generados a distancia y "ruidos eléctricos". Su principal ventaja es que permiten estudiar la actividad auricu­ lar por zonas evitando la contaminación por la ventricular. Estos e l e c t r o d o s se conectaron a un polígrafo Honeywell-VR 6 69 Fig. 2

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con velocidad de registro en papel foto­ gráfico de 100 mm/seg. Se colocó a demás un sexto par de electrodos sobre la ore­ juela derecha, este, se utilizó como elec­ trodo estimulador conectado a un aparato Grass-S 88. Corroboramos la obtención de trazos electrocardiográficos adecuados. Se apli­ có entonces estimulación eléctrica en for­ m a de pulsos cuadrados con las caracte­ rísticas necesarias de intensidad y dura­ ción para obtener el comando de actividad cardíaca. Con los cinco registros obtenidos para c a d a latido, se determinó un lugar proba­ ble de génesis del estímulo, en base a los siguientes criterios: 1.- Según la secuencia de activación. Así, un estímulo registrado en el par 1, más tarde en el 3, y sucesivamente en el 2, 4 y 5 se consideró que se emitía desde un lugar m á s próximo al par 1 que al 3 y más próximo al 3 que al par 2 y alejado sobre todo del quinto par. A c a d a uno de los latidos registrados, se le otorgó un número de cinco cifras, derivado del orden de arribo a los electro­ dos de registro; así para el ejemplo des­ crito el número s e r í a el 13245. 2.- Según la morfología de cada uno de los registros. C o n s i d e r a n d o q u e p a r a un m i s m o marcapasos se mantiene la secuencia de activación y por tanto la morfología regis­ trada en cada par de electrodos. Las mediciones se efectuaron con lupa milimetrada con discriminación de 0.1 m m . En el siguiente ejemplo se explica el sistema de registro y determinación del código numérico asignado a cada marcapasos. En él se observa como en el primer latido post-estimulación se registra prime­ ro actividad en el electrodo 1, más tarde en el 2 y después en 3, 4, y 5 consecuti­ v a m e n t e , este latido recibiría el código numérico 12345 (fig 4 ) . Se realizó un modelo tridimensional del atrio derecho y se dividió en los c a m p o s teóricos o á r e a s e n d o n d e se p o d r í a n detectar marcapasos distintos. C a d a u n a de estas áreas estaría limitada por líneas en las que, por ser equidistantes entre dos puntos, no se podría diferenciar uno de otro estímulo. El número de c a m p o s detectables según esta forma de división del atrio fue de 2 4 , denominados con núme­ ros del 1 al 24 (Figura 5). La correspondencia entre los códigos numéricos y las zonas se estableció de f o r m a individual para c a d a uno de los códigos registrados y se especifica en la siguiente tabla. Electrodos • 1 H ir IT a . hm \f IA IA Ir r 1/ 1/ rK Estímulos marcapasos 1 1 w ff iiV Latido Fig. 4 70 Fig. 5

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Código 12345 12354 12453 12534 12543 13245 13254 13425 13452 13524 13542 14325 14352 14523 14532 15234 15243 15324 15342 15423 Zona 1 1 8 8 8 2 2 3 3 2 3 4 4 5 5 7 7 7 6 6 Código 15432 21345 21354 21534 21543 23145 23154 25134 25143 25314 25413 31245 31454 31425 31452 31524 31542 32145 32154 32415 Zona 6 15 15 16 16 14 14 17 17 16 17 9 9 10 10 9 10 13 13 13 Código 32514 32541 34125 34152 34251 34512 35124 35214 41257 41325 41523 41532 43125 43152 43512 43521 45123 45132 45213 45231 Zona 13 13 19 19 19 19 9 9 22 21 22 22 20 20 20 20 22 22 23 23 Código 45312 45321 51234 51243 51324 51342 51423 51432 52134 52143 52314 52413 52431 53124 53142 53241 54123 54132 54213 54231 Zona 23 23 11 11 11 10 12 12 18 18 18 18 18 11 12 11 24 24 24 24 La asignación de los números a cada campo se realizó de manera que pudieran dividirse en tres zonas principales (fig 6). a 1 .-Inmediaciones del Nodulo Sinusal: A dividida en dos. ) A l r e d e d o r del nodo: que correspons u v e 2 dería a los campos 1 a 8 de la figura 5. b)Altura similar pero más en parte ex­ terna los campos del 9 al 12 de la m i s m a figura. 2.-Los marcapasos situados en la Par­ te Alta de la Aurícula que correspondería a las zonas numeradas del 13 al 18. 3.-Los localizados en la Parte Baja de la A u r í c u l a se s i t u a r í a n en las z o n a s numeradas del 19 al 24. Esta asignación numérica permite fun­ damentalmente facilitar el ulterior análisis estadístico. El método de estudio que se describe permite una mayor discriminación del lugar de génesis del estímulo a mayor proximi71

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dad del par 1 de electrodos, puesto que es alrededor de este par en donde seda una localización más próxima de los electrodos entre sí y por tanto el área del c a m p o estudiado es pequeña. Al alejarse del par de electrodos más próximo a la localización teórica del nodo sinusal (par 1) los c a m p o s son de mayor tamaño y menor la capacidad de discriminación lugar exacto de despolarización inicial. Pequeños cambios en la colocación de los electrodos, modificarían las dimensiones de las áreas antes citadas y pudieran condicionar cambios en los códigos numéricos. Los designados en las figuras 5 y 6 c o r r e s p o n d e r í a n a un modelo teórico en el que la colocación de los electrodos sería exactamente equidistante. Ello supone una limitación al analizar globalmente los resultados pero no individualmente en c a d a perro pues la posición de los electrodos se mantuvo constante durante todo el experimento. dos la frecuencia de estimulación hasta alcanzar 300 latidos por minuto, efectuando siempre los registros antes descritos. Utilizamos este método basándonos en que la sobreestimulacón c a u s a una supresión transitoria de las fibras de m a r c a p a sos del corazón, por transmisión retrógrada al nodo sinusal despolarizando a las células P y suprimiendo su automatismo; la supresión de ésta estimulación v a seguida de un ciclo de recuperación que en las condiciones en las que no existe patología del nodo debe ser normal. Esta prueba valora f u n d a m e n t a l m e n t e el automatismo del marcapasos del corazón, dado que los c o m p o n e n t e s de c o n ducción del estímulo hacia y desde el nodo sinusal son poco importantes en relación al resto. Se considera necesario utilizar frecuencias de estimulación crecientes para c o n seguir un paso máximo de estímulos hacia las células de marcapasos. A frecuencias de estimulación más altas se producirá un bloqueo de entrada hacia el nodo sinusal 2:1 ó 3:1 con un paso retrógrado de un número menor de estímulos y reducción del tiempo de recuperación. El tiempo de recuperación máximo sería por tanto el grado de supresión m á x i m a del automatismo. Para comprobar la total normalidad funcional de los marcapasos encontrados, se determinó el Tiempo de Recuperación del Nodulo Sinusal (T.R.N.S.), considerando a este, como el tiempo en milisegundos que transcurrió entre el último latido evocado por estimulación y el primer latido de escape. El Tiempo de Recuperación se consideró normal cuando fue menor de 1200 milisegundos. Se determinó t a m b i é n el T i e m p o de Recuperación del Nodulo Sinusal Corregido ( T . R . N . S . C . ) ; este v a l o r se o b t u v o substrayendo el valor de T . R . N . S . a la duración del ciclo básico previa a la estimulación. Con la corrección del T.R.N.S. es posible la comparación de los resultados de uno a otro corazón. Los valores m á x i m o s c o n s i d e r a d o s n o r m a l e s en el 72 Protocolo de estimulación Se t o m ó un registro en c o n d i c i o n e s básales de al menos 5 latidos. Se procedió después a estimular en la orejuela de la aurícula derecha siguiendo el protocolo de estimulación utilizando para valoración del Tiempo de Recuperación del Nodulo Sinusal (T.R.N.S.). La frecuencia inicial de estimulación fue de 180 ó 210 latidos por m i n u t o s e g ú n la f r e c u e n c i a c a r d í a c a basal del perro. La estimulación se m a n t u v o durante 60 s e g u n d o s y se s u s p e n d i ó s ú b i t a m e n t e , r e g i s t r a n d o al menos loa diez primeros latidos después del cese de la estimulación y al menos dos latidos a los 20, 40, 60, 120, 180 segundos de finalizar esta. Se estimuló d e s p u é s con una f r e c u e n c i a 30 latidos superior a la precedente también durante 60 segundos y realizando registros similares en c u a n t o al n ú m e r o de latidos y m o m e n t o en que se obtuvieron. Este protocolo se mantuvo aumentando en 30 latiw

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hombre oscilan entre 525 m m s e g y 535 mmseg. Se valoró también la duración del ciclo básico considerando ésta como el tiempo t r a n s c u r r i d o en milisegundos entre dos latidos. Se determinó el lugar de génesis del latido de control en cinco latidos sinusales en condiciones básales y en los diez primeros latidos después de la estimula­ ción y en dos latidos a los 20, 40, 60,120 y 180 s e g u n d o s . A c a d a uno de estos lugares se le definió con su respectivo código de cinco números, a partir de la secuencia de re­ gistro en los electrodos y su morfología, como y a ha sido explicado. Se colocaron en el lugar que les correspondería en el modelo tridimensional de la aurícula dere­ c h a , a s i g n a n d o u n a e l i p s e azul a los m a r c a p a s o s d e n o m i n a d o s principales y una elipse amarilla a los subsidiarios. Se realizaron figuras en las que se muestran los e s q u e m a s de a u r í c u l a d e r e c h a con c a d a uno de los marcapasos dibujados en su lugar correspondiente. Para determinar si existían diferencias estadísticamente significantes en la dura­ ción de los ciclos básicos de los marcapa­ sos observados, se realizaron prueba de T de Student y análisis de varianza. El estudio estadístico se efectuó c o m p a r a n ­ do entre sí los ciclos básicos corregidos y no corregidos por la frecuencia cardiaca basal de los marcapasos principales e n ­ contrados, con el fin de diferenciarlos no sólo desde el punto de vista de localiza­ ción sino también según la duración de su ciclo básico. Tabla de marcapasos Valores 12534 12543 13245 13254 13425 13452 13524 Frecuencia 16 7 20 13 40 1 1 73 Se consideraron M a r c a p a s o s P r i n c i ­ p a l e s aquellos códigos de cinco números iguales con morfología similar en los tra­ zos de registro y por tanto focos de des­ carga muy probablemente iguales que se repitieron al menos en cinco ocasiones. Se consideraron M a r c a p a s o s S u b s i ­ d i a r i o s , aquellos que aparecieron de for­ ma aislada en menos de cinco ocasiones y nunca en latidos consecutivos. Características básales de los perros estudiados: Total 39 perros Diecisiete experimentos válidos: 5 2 % machos. Peso 157900 +- 1400 gr. Constantes normales. Duración ciclo básico: 348 +- 36 mseg Ventidós perros excluidos: Causas de exclusión: Arritmias en 9, hipotensión manteni­ da 6, bradicardia severa 3, otros 3 perros. Resultados 1.-Número y localización de los marcapasos encontrados. Se analizaron un total de 1545 latidos. Se encontraron un total de 51 códigos numéricos de cinco cifras diferentes, sien­ do cada uno de ellos (en la condición ideal de que los electrodos estuvieran siempre colocados en situación idéntica) correspon­ dientes a focos diferentes de automatis­ mo. Porcentajes Porcentaje 1,0 0,5 1,3 0,8 2,6 0,1 0,1 válidos 1,0 0,5 1,3 0,8 2,6 0,1 0,1 Porcentaje acumulado 1,0 1,5 2,8 3,6 6,2 6,3 6,3

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