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Revista de la Real acadèmia de medicina de les Illes Balears. Volumen 29, número 1, 2014

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VOLUM 29 NÚM. 1 GENER - ABRIL 2014 Medicina Balear PUBLICACIÓ DE LA REIAL ACADÈMIA DE LA MEDICINA DE LES ILLES BALEARS 30 años conviviendo con el SIDA Estudio de las alteraciones genéticas del IDH1 y del VEGF en los tumores cerebrales Factores de riesgo de la supervivencia a largo plazo de la cirugía coronaria aislada Myocardial function in long distance runners: assessment by echocardiography, tissue Doppler and speckle tracking Influencia del medio ambiente laboral en los valores de diferentes parámetros relacionados con el riesgo cardiovascular Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Actualización 2014 Nuevos planteamientos bioéticos en la Salud Ambiental www.medicinabalear.org

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Medicina Balear www.medicinabalear.org Medicina Balear, òrgan de la Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears, va aparèixer el 1986 amb l’objectiu de donar curs a les inquietuds científiques i fomentar l’esperit d’investigació dels professionals de la sanitat balear i amb la pretensió suplementària de projectar en la societat temes d’interès sanitari. Medicina Balear publica en català, castellà o anglès treballs originals, articles de revisió, cartes al director i altres escrits d’interès relacionats amb les ciències de la salut i presta particular atenció als treballs que tinguin per àmbit les Illes Balears i altres territoris de la conca mediterrània occidental. La revista sotmet els originals a la revisió anònima per al menys dos experts externs (peer review). El material científic publicat a Medicina Balear resta protegit per drets d’autor. Medicina Balear no és responsable de la informació i opinions dels autors. Aquesta obra -llevat que s’indiqui el contrari en el text, en les fotografies o en altres il·lustracions- és subjecta a la llicència de Reconeixement-NoComercial-SenseObraDerivada 3.0 Espanya de Creative Commons; http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/. Així, doncs, s’autoritza al públic en general a reproduir, distribuir i comunicar l’obra sempre que se’n reconegui l’autoria i l’entitat que la publica i no se’n faci un ús comercial ni cap obra derivada. Medicina Balear es troba incorporada a la Biblioteca Digital de les Illes Balears, de la Universitat de les Illes Balears, i està inclosa en les bases de dades següents: Latindex (catàleg), Dialnet, Índice Médico Español, DOAJ, Imbiomed EDITA Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears www.ramib.org Campaner, 4, baixos. 07003 Palma de Mallorca Tel. 971 72 12 30 Email: info@ramib.org Pàgina web: http://www.ramib.org Dipòsit Legal: PM 486 - 95 eISSN: 2255 - 0569 Disseny i maquetació Intelagencia Publicitat - www.intelagencia.es - intelagencia@intelagencia.es

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Medicina Balear Publicació quadrimestral de ciències de la salut de la Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears Director Macià Tomàs Salvà, Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears (RAMIB) CONSELL EDITORIAL Subdirector Secretari de la publicació Editor científic Assessors editorials Redactor en cap Vocals A. Arturo López González, RAMIB Joan March Noguera, RAMIB Marta Couce Matovelle, RAMIB José A. Guijarro Pastor, AEMET · Jaume Rosselló Mir, UIB J. L. Olea Vallejo, RAMIB Antoni Aguiló Pons, Universitat de les Illes Balears · Bartolomé Burguera González, Cleveland Clinic (Ohio) · Amador Calafat Far, Socidrogalcohol · Valentín Esteban Buedo, Conselleria de Sanitat, Generalitat Valenciana · Carmen González Bosch, Universitat de València · Miguel A. Limon Pons, Institut Menorquí d’Estudis · Virgili Páez Cervi, Bibliosalut · Lucio Pallarés Ferreres, Hospital Son Espases, Ibsalut · Ignacio Ricci Cabello, University of Oxford · Guillermo Sáez Tormo, Universitat de València · M a Teófila Vicente Herrero, IUNICS CONSELL CIÉNTIFIC Mª José Anadón Baselga (Universidad Complutense de Madrid), Miquel Capó Martí (Universidad Complutense de Madrid), Antonio Coca Payeras (Universitat de Barcelona), Leopoldo Forner Navarro (Universitat de València), Alexandre GarcíaMas, (Universitat de les Illes Balears), Antoni Gelabert Mas (Universitat Autònoma de Barcelona), Joan Grimalt Obrador (Consell Superior d’Investigacions Científiques, CSIC), Federico Hawkins Carranza (Universitat Complutense de Madrid), Joan Carles March Cerdà (Escuela Andaluza de Salud Pública, EASP), Gabriel Martí Amengual (Universitat de Barcelona), Rosa Pulgar Encinas (Universidad de Granada), Ciril Rozman (Universitat de Barcelona). Amb la col·laboració de Conselleria de Presidència www.medicinabalear.org

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VOLUM 29 NÚM. 1 GENER - ABRIL 2014 Medicina Balear PUBLICACIÓ DE LA REIAL ACADÈMIA DE LA MEDICINA DE LES ILLES BALEARS www.medicinabalear.org SUMARI EDITORIAL 30 años conviviendo con el SIDA José Luis Bimbela Pedrola, Joan Carles March Cerdá 8 ORIGINALS Estudio de las alteraciones genéticas del IDH1 y del VEGF en los tumores cerebrales Gregorio Rodríguez-Boto 9-17 Factores de riesgo de la supervivencia a largo plazo de la cirugía coronaria aislada Jorge Ibáñez, María Riera, José Ignacio Sáez de Ibarra, Rocío Amézaga, Rubén Tarrío, Carlos Campillo, Miguel Fiol, Oriol Bonnín 19-24 Myocardial function in long distance runners: assessment by echocardiography, tissue Doppler and speckle tracking Jaume Pons, Josep Francesc Forteza, Daniel Rivero, Marta Aceña, Antonio Rodriguez, Alfredo Gómez, Carlos Fernández-Palomeque, Armando Bethencourt 25-30 Influencia del medio ambiente laboral en los valores de diferentes parámetros relacionados con el riesgo cardiovascular María Gil Llinás, Eduardo Tejedo Benedicto, Beatriz Garcés García. 31-41 REVISIÓ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Actualización 2014 Alejandra López-Giraldo, Robert Rodriguez-Roisín, Alvar Agustí. 43-48 ARTICLE ESPECIAL Nuevos planteamientos bioéticos en la Salud Ambiental M. A. Capó, J. F. Drane. 49-55 LLIBRES 30 Años de VIH-SIDA. Balance y nuevas perspectivas de prevención, de Javier de la Torre (ed.) Joan March Noguera eISSN 2255-0569 56

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Hasta el 31 de marzo de 2014* A.M.A. PALMA DE MALLORCA Barón de Pinopar, 10 Tel. 971 71 49 82 pmallorca@amaseguros.com www.amaseguros.com (*) Promoción válida para presupuestos de nueva contratación realizados hasta el 31 de marzo de 2014. No acumulable a otras ofertas. Consulte condiciones en su oficina provincial A.M.A.

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VOLUME 29 NUMBER 1 JANUARY - APRIL 2014 Medicina Balear SCIENTIFIC JOURNAL OF THE ROYAL ACADEMY OF MEDICINE OF THE BALEARIC ISLANDS www.medicinabalear.org CONTENTS EDITORIAL Thirty years living with AIDS José Luis Bimbela Pedrola, Joan Carles March Cerdá 8 ORIGINAL ARTICLES Study of IDH1 and VEGF genetic alterations in brain tumors Gregorio Rodríguez-Boto 9-17 19-24 Risk factors of long-term survival after isolated coronary bypass graft surgery Jorge Ibáñez, María Riera, José Ignacio Sáez de Ibarra, Rocío Amézaga, Rubén Tarrío, Carlos Campillo, Miguel Fiol, Oriol Bonnín Myocardial function in long distance runners: assessment by echocardiography, tissue Doppler and speckle tracking Jaume Pons, Josep Francesc Forteza, Daniel Rivero, Marta Aceña, Antonio Rodriguez, Alfredo Gómez, Carlos Fernández-Palomeque, Armando Bethencourt 25-30 Influence of the work environment in the values of different parameters related to the cardiovascular risk María Gil Llinás, Eduardo Tejedo Benedicto, Beatriz Garcés García. 31-41 REVIEW Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2014 Update Alejandra López-Giraldo, Robert Rodriguez-Roisín, Alvar Agustí. 43-48 SPECIAL ARTICLE New approaches in Environmental Ethics M. A. Capó, J. F. Drane. 49-55 BOOKS 30 Años de VIH-SIDA. Balance y nuevas perspectivas de prevención, de Javier de la Torre (ed.) Joan March Noguera Medicina Balear 2013; 26 (2); 5-6 56 eISSN 2255-0569

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eISSN 2255-0569 EDITORIAL 30 años conviviendo con el SIDA Thirty years living with AIDS José Luis Bimbela Pedrola, Joan Carles March Cerdá Escuela Andaluza de Salud Pública “En el jarrón son antiguas las lilas recién cortadas” Benjamín Prado En estos 30 años de intensa convivencia con el sida hemos pasado de la muerte a la vida, de la desesperación a la esperanza, del duelo a la cronicidad, de la mortalidad a la morbilidad, de luchar por la vida a vivir con el sida. Todos y todas los/as que hemos trabajado… a, ante, bajo, con, contra… el sida en estas tres últimas décadas (en la prevención, el tratamiento, o la paliación) hemos sentido la pasión y la energía que producía el hecho de estar presenciando (y promoviendo, muchas veces) cambios que iban a significar un antes y un después en la salud pública y, quizás, en la vida. 30 años después, aquella enfermedad que en sus inicios causó conmoción (y que aún sigue marcando la vida en algunos puntos del planeta como el África Subsahariana) se ha convertido, gracias a los fármacos antirretrovirales, en una enfermedad crónica más en países como España. Aún así, sigue habiendo retos por conseguir; entre ellos, un mayor énfasis en la prevención y un mayor uso del preservativo en las prácticas de riesgo. Y es que este camino ha tenido sus momentos y sus fases. Se ha pasado “del miedo a lo desconocido” a “un boom de la solidaridad”; se han vivido “momentos de euforia” por el éxito de los antirretrovirales; y ahora parece que estemos instalados en una cierta “apatía de que aquí no pasa nada” que conlleva una falta de compromiso activo. Los inicios de los años ochenta del siglo pasado, cuando se diagnosticaron los primeros caso de sida en España, eran épocas de desconocimiento y de estigma, de “hemofílicos, heroinómanos, homosexuales y haitianos”, de mucho miedo (“que te diagnosticaran, era prepararse para morir”), de ganas de esconder la cabeza “como un avestruz” y huir, de incertidumbre en una sociedad asustada, de “tomar pastillas y pastillas sin saber muy bien para que te servían”, de puntos rojos en las historias clínicas. Muchas fueron las disciplinas y ámbitos del conocimiento conmocionados por el sida: Epidemiología, Salud Pública, Virología, Ciencias de la Salud, Ciencias del Comportamiento, Gestión Sanitaria, Drogodependencias, Sexología. ¿Qué hemos aprendido en Salud Pública? En el campo de la Salud Pública hemos aprendido a gestionar nuestras emociones y las de los demás (pacientes, otros profesionales, entorno social y personal); a realizar diagnósticos conductuales de calidad antes de intervenir (sea a nivel individual, grupal o comunitario); a comunicarnos con respecto y humildad, con confianza y honestidad (abonando el terreno de la relación interpersonal para luego sembrar con nuestros hechos); a facilitar y promover en lugar de imponer y ordenar. Y hemos entendido (por fin) que empoderar “al otro” nos libera a todos, y que dándole protagonismo a los demás conseguimos su compromiso y adhesión (a un fármaco, a un cambio de conducta, a un programa). Y aún hay algo más que reforzamos gracias al sida. Nuestros valores. Nuestra ética. Nuestra entrega y vocación. Nuestro don para servir y curar, para acompañar y cuidar. En estos tiempos de mercantilización omnipresente y recortes galopantes, quizás ha llegado ya el momento de reaccionar de forma activa e inteligente, y de decidir (recordar) honestamente a qué nos dedicamos y a quién nos dedicamos. ¿Qué hacer cuando parece que se ha bajado la guardia al convertirse el sida en una enfermedad crónica? El futuro tiene que seguir llamándose “invertir más en prevención”, luchar contra el “miedo” que aún existe en la población, seguir trabajando contra la estigmatización de las personas, avanzar para conseguir que la mitad de los diagnósticos que ahora son tardíos no lo sean, dar respuesta al aumento de las infecciones entre homosexuales (el 47% de los nuevos diagnósticos en hombres son en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres), y reforzar los recursos sanitarios y sociales para tratar a los enfermos que han superado ya las dos décadas con el VIH/SIDA. Además, vamos a intentar aplicar todo lo aprendido a otros ámbitos de la salud pública, y a otros ámbitos de la sociedad y de la vida. Dedicado a todos los pacientes y familiares que en estos 30 años han luchado, sufrido, aprendido, llorado, reído y amado… conviviendo con el sida. 8 Medicina Balear 2014; 29 (1): 8

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eISSN 2255-0569 ORIGINAL Estudio de las alteraciones genéticas del IDH1 y del VEGF en los tumores cerebrales Study of IDH1 and VEGF genetic alterations in brain tumors Gregorio Rodríguez-Boto Servicio de Neurocirugía. Hospital Clínico San Carlos. Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Correspondencia Gregorio Rodríguez-Boto Servicio de Neurocirugía. Hospital Clínico San Carlos. Departamento de Cirugía Avda. Dr. García Tapia 159. Portal D. 4ºB. · 28030 · Madrid Tel: 649 840 902 · Fax: 917515778 e-mail: grboto@yahoo.es Recibido: : 24 – X – 2013 Aceptado: 3 – XII – 2013 doi: 10.3306/MEDICINABALEAR.29.01.09 Resumen Introducción: Múltiples marcadores moleculares se han relacionado recientemente con los tumores cerebrales. Este trabajo estudia la presencia de la mutación del gen de la enzima isocitrato dehidrogenasa 1 (IDH1) y del polimorfismo +936 C/T del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en los tumores cerebrales. Además, valora el impacto que estas alteraciones genéticas tienen en la supervivencia. Material y método: La muestra estuvo constituida por 93 pacientes intervenidos en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid, entre marzo de 2004 y noviembre de 2012. Como controles para el VEGF se tomaron 325 pacientes ambulatorios de Nefrología. Resultados: La mutación del IDH1 se encontró en 12 pacientes (13,04%), 5 (45,45%) en gliomas benignos y 7 (14,38%) en gliomas malignos. La curva de supervivencia para IDH1 mostró una tendencia hacia un mejor pronóstico de los tumores que exhiben la mutación, con una p de 0,0731 y una Hazard Ratio de 0,35. El polimorfismo del VEGF se encontró en 20 pacientes (21,51%), siendo más frecuente en oligodendrogliomas, meningiomas y ependimomas, sin relación con la supervivencia. Respecto a los controles para VEGF, este polimorfismo se registró en un 23,38%. El estudio de casos y controles no demostró asociación con la supervivencia ni con el riesgo de desarrollar un tumor cerebral. Conclusiones: La mutación en IDH1 es más frecuente en gliomas benignos, con una tendencia a mayor supervivencia de los pacientes que la portan. El polimorfismo +936 C/T del VEGF es más frecuente en tumores benignos aunque sin relación estadística con la supervivencia. Palabras clave: Tumores cerebrales · Glioblastoma · Glioma · Isocitrato dehidrogenasa · VEGF Abstract Introduction: Multiple molecular markers have recently been related to brain tumors. This study evaluates the presence of gene mutation in isocitrate dehydrogenase enzyme (IDH1) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) +936 C/T polymorphism in brain tumors. The impact of these genetic alterations on overall survival was evaluated. Material and Method: A sample of 93 patients operated at Hospital Clínico San Carlos, Madrid, between March 2004 and November 2012, were included. A total of 325 Nephrology outpatients were taken as controls for the VEGF study. Results: IDH1 mutation was found in 12 patients (13.04%), 5 (45.45%) in benign gliomas and 7 (14.38%) in malignant gliomas. The survival curve for IDH1 showed a tendency towards a better prognosis of the tumors exhibited by the mutation, with a p 0.0731 and a Hazard Ratio 0.35. The VEFG +936 C/T polymorphism was found in 20 patients (21.51%), the most common being in oligodendrogliomas, meningiomas and ependymomas, and unrelated to survival. Regarding the controls for VEGF, this polymorphism was recorded in 23.38% of the patients. The case-control study did not show any association with survival or the risk of developing a brain tumor. Conclusions: IDH1 mutation is more frequent in benign gliomas, with a greater survival trend in patients who carry it. The VEGF +936 C/T polymorphism is more common in benign tumors, although there is no statistic relation to survival. Keywords: Brain tumors · Glioblastoma · Glioma · Isocitrate dehydrogenase · VEGF Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17 9

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Gregorio Rodríguez-Boto Introducción Los gliomas cerebrales representan el 50% de los tumores del Sistema Nervioso Central. La World Health Organization clasifica los gliomas en tres tipos: astrocitomas, oligodendrogliomas y ependimomas. A los astrocitomas se les asigna cuatro grados (del I al IV, siendo el I benigno y el resto ordenados de menor a mayor malignidad) en base a celularidad, actividad mitótica, atipia nuclear, vascularización y necrosis; los oligodendrogliomas y ependimomas se clasifican en dos grados: bajo grado o II y anaplásicos o III1. Dos características propias de los gliomas son la progresión a variantes de mayor malignidad con el paso del tiempo y la invasión progresiva de estructuras centromediales encefálicas. Los glioblastomas multiformes (GBMs) o astrocitomas grado IV son los más agresivos y frecuentes de todos los gliomas, representando el 50%. Se clasifican en primarios, cuando no existe tumor de bajo grado previo, y secundarios, cuando evolucionan desde un astrocitoma de grado histológico menor. La supervivencia media de los GBMs es de 15 a 18 meses, aunque existe un 2-5% de supervivientes de larga duración, que viven más de 3 años2. Hoy en día se sabe que la neovasculogénesis y las alteraciones metabólicas de las células cancerosas conducen al crecimiento y autorrenovación de los gliomas y por tanto, a la progresión tumoral por falta de control de las mismas. Esto ha potenciado el estudio genético en los últimos años y la aparición de nuevos marcadores moleculares que puedan aportar información diagnóstica y pronóstica. Entre ellos se encuentra la mutación en el codón 132 (R132H) del gen de la enzima isocitrato dehidrogenasa 1 (IDH1) y el polimorfismo +936 C/T del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Hasta el momento, los estudios demuestran la presencia de la mutación del IDH1 en un 70-80% de GBMs secundarios y un 10% de los GBMs primarios, asociándose en ambos casos a pacientes jóvenes y a una mayor supervivencia global2-5. Este aumento en la supervivencia también se ha demostrado para astrocitomas de grado III, con tasas de mutación del 64% y astrocitomas grado II, con tasas del 71-78%6-8. Los astrocitomas pilocíticos o grado I exhiben la mutación en un 0-2% de los casos, sin resultados concluyentes respecto a supervivencia7,9,10. Los oligodendrogliomas con mutaciones del IDH1 manifiestan una mayor supervivencia post-recurrencia, aunque menor supervivencia sin recurrencia7,8. En el caso de los ependimomas, ningún estudio ha encontrado mutaciones para IDH1. En relación a VEGF, se han hecho pocos estudios en tumores cerebrales, aunque a día de hoy se cree que el polimorfismo +936 C/T se encuentra asociado a gliomas de bajo grado y supone un factor de riesgo de progre- sión11. Sin embargo, algunos estudios desechan la existencia de un impacto pronóstico para los GBMs12. El objetivo de este estudio es valorar si existe asociación entre la mutación IDH1 y el polimorfismo VEGF +936 C/T con los tipos histológicos y la supervivencia de los gliomas. En el caso de VEGF +936 C/T además se evaluará el riesgo de desarrollar un tumor cerebral mediante un estudio de casos y controles. Material y Método Sujetos de estudio Se partió de una muestra de 93 pacientes con tumores cerebrales intervenidos quirúrgicamente en el servicio de Neurocirugía del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, entre marzo de 2004 y noviembre de 2012. Si bien se operaron más pacientes en dicho período de estudio, sólo se incluyeron aquéllos en los que fue posible realizar el estudio genético del tejido tumoral y de la sangre periférica. Aunque algunos pacientes recidivaron y se reintervinieron de sus tumores cerebrales, sólo se analizó la muestra tumoral procedente de la cirugía inicial. La muestra control para el riesgo de tumor cerebral asociado a VEGF estuvo compuesta por 325 sujetos provenientes de las consultas externas de Nefrología, entre noviembre de 2009 y agosto de 2011 y en los que, por tanto, se había descartado la existencia de un tumor cerebral. A estos pacientes se les extrajo muestra de sangre periférica con el fin de tipificar la alteración genética. En todos los pacientes y controles se solicitó el consentimiento informado, según modelo aprobado por el Comité de Ética del Hospital y de acuerdo a las especificaciones que se establecen en la Declaración de Helsinki de 1975. Asimismo, el acceso a las historias clínicas y datos de los pacientes se realizó siguiendo los protocolos establecidos por el Hospital Clínico San Carlos para dicho propósito. Variables Las variables de estudio fueron: edad, sexo, fechas de nacimiento, de diagnóstico y de ingreso, datos de tomografía computerizada (TC) y resonancia magnética (RM), fecha de la cirugía, complicaciones de la cirugía, grado de resección, histología del tumor, tratamiento radio-quimioterápico, seguimiento clínico-radiológico hasta el fallecimiento o pérdida de contacto, frecuencia de mutaciones en el codón 132 (R132H) del gen IDH1 (en tejido tumoral) y de los alelos C y T en el gen VEGF (en sangre periférica). Se recogió además el estado general del paciente pre y post-tratamiento, en base a la escala Karnofsky Performance Status (KPS). 10 Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17

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Estudio de las alteraciones genéticas del IDH1 y del VEGF en los tumores cerebrales Con fines de análisis de resultados, se asumió que los astrocitomas grado I, oligodendrogliomas no anaplásicos y ependimomas no anaplásicos eran benignos, mientras que astrocitomas grados II a IV, oligodendrogliomas anaplásicos y ependimomas anaplásicos eran tumores malignos. El tiempo de supervivencia fue calculado desde la fecha de cirugía hasta la fecha de fallecimiento, obtenida mediante consulta administrativa o consulta directa con los familiares del paciente. En caso de que el paciente no hubiera fallecido, se tomó como referencia la fecha de la última revisión en consultas externas. Análisis de mutaciones Tanto el DNA de tejido tumoral como el de sangre periférica fueron extraídos empleando el kit DNeasy Blood & Tissue Kit (QIAGEN® Hilden, Germany). La presencia de mutación del gen IDH1 en tejido tumoral se analizó mediante PCR-RFLP usando la enzima de restricción Hsp92II (Promega® Madison, Wisconsin). La digestión se hizo en un volumen total de 20 µl durante 4 horas; los productos digeridos se sometieron a electroforesis en gel de poliacrilamida al 8%. La amplificación del exón 4 del gen IDH1 se basó en la secuencia de primers IDH1-forward 5’-GGA TGC TGC AGA AGC TAT AA-3’ e IDH1-reverse 5’-CAT GCA AAA TCA CAT TAT TGC C-3’13. La detección del polimorfismo VEGF +936 C/T en sangre periférica se realizó mediante PCR a tiempo real con sondas TaqMan® MGB probe (Carlsbad, CA). La secuencia de los primers usados fueron VEGF-forward 5’-ACT CCG GCG GAA GCA TTC-3’ y VEGF-reverse 5’-AGC AAG AAA AAT AAA ATG GCG AAT CCA-3’. También se emplearon dos probes: WT C Probe 5’-FAM-CAA GAG GGA CCG TGC TG-MGB-NFQ-3’ y Var T Probe 5’-TETAAG AGG GAC CAT GCT G-MGB-NFQ-3’14. Con fines de análisis de resultados, tanto para IDH1 como para VEGF, se enfrentó el genotipo wild-type (wt) o no mutado al genotipo mutado. Este último comprendía tanto la variante heterocigota como la homocigota recesiva. Método estadístico La recogida de datos y el análisis estadístico se realizaron mediante el programa MSAccess 2007 (Microsoft Windows® Redmond, WA). Las variables cuantitativas se resumieron con su media y rango o con su mediana y rango intercuartílico en caso de presentar asimetría o dispersión elevada. Las variables cualitativas se describieron a través de su frecuen- cia absoluta y su frecuencia relativa. La asociación entre variables cualitativas se estudió a través del test de X² o con la prueba exacta de Fisher en el caso de que las frecuencias esperadas fueran inferiores a 5. Se consideró que existía significación estadística con valores de p menores de 0,05. Se utilizaron curvas de Kaplan-Meier para describir la supervivencia a lo largo del tiempo comparando los grupos en función de la presencia de la mutación con el estadístico de Breslow. También se calculó la Hazard Ratio (HR). Resultados Descriptivo de la muestra La edad media de los pacientes fue de 54,8 años, abarcando desde los 2 a los 85 años. La mayor parte eran mujeres, un 62,4% (58 casos) y tan solo un 37,6% (35 casos) eran varones. Los tumores que se registraron fueron: 3 astrocitomas grado I (3,23%), 5 astrocitomas grado II (5,38%), 7 astrocitomas grado III (7,53%), 35 astrocitomas grado IV o GBMs (37,63%), 5 oligodendrogliomas (5,38%), 1 oligodendroglioma anaplásico (1,08%), 3 ependimomas (3,23%), 1 meduloblastoma (1,08%), 18 meningiomas (19,35%), 6 metástasis (6,45%), 2 adenomas hipofisarios (2,15%) y 7 pacientes con “otros tumores” (7,53%). Dentro del grupo de los 35 GBMs, 33 eran GBMs primarios y 2 GBMs secundarios. Si agrupamos los tipos tumorales en base a los criterios de malignidad expuestos previamente en la sección de Material y Métodos, había 48 gliomas malignos, 8 tumores malignos no gliales (sarcoma meníngeo, metástasis y hemangiopericitoma), 11 gliomas benignos y 26 tumores benignos no gliales. La mediana del tiempo de diagnóstico desde el comienzo de los síntomas fue de 15 días, variando desde el hallazgo casual hasta los 60 días. La mayoría de los pacientes mantenían un KPS mayor de 70 en el momento del diagnóstico (75 casos; 80,6%). Con respecto a las características de los tumores observados, 80 eran supratentoriales (86,02%), 11 infratentoriales (11,83%) y 2 supra e infratentoriales (2,15%); 42 eran derechos (45,16%), 39 izquierdos (41,94%), 10 mediales (10,75%) y 2 bilaterales (2,15%). Respecto a su distribución espacial principal, había: 39 frontales (41,94%), 24 temporales (25,81%), 17 parietales (18,28%), 8 cerebelosos (8,6%), 2 en el ángulo pontocerebeloso (2,15%), 2 en el quiasma óptico (2,15%) y 1 de localización intraventricular exclusiva (1,07%). El tipo de resección más frecuente, a criterio del propio cirujano, fue la resección completa, en un 60,2% de los casos (56 pacientes), seguido de la resección subtotal Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17 11

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Gregorio Rodríguez-Boto (31,2%; 29 sujetos) y de la biopsia (3,2%; 3 pacientes). En 5 pacientes no se pudo determinar el tipo de cirugía. Hubo complicaciones en 20 pacientes (21,5%), de los cuales 18 presentaron deterioro neurológico debido a hematoma y/o edema cerebral, mientras que los otros 2 pacientes desarrollaron un hematoma postquirúrgico sin deterioro neurológico. Ninguno de estos pacientes fue reintervenido como consecuencia de estas complicaciones y sólo dos de ellos fallecieron en los primeros diez días tras la cirugía. Tan sólo a 55 pacientes (59,14%) se les hizo una RM craneal dentro de los dos primeros días post-operatorios con el fin de valorar el grado de resección practicado, comprobándose que la resección fue completa en 23 pacientes (41,82%), subtotal en 31 casos (56,36%) y que sólo se tomó biopsia en 1 paciente (1,82%). A 42 pacientes se les dio radioterapia (RT), de los cuales, 26 siguieron un protocolo de RT estereotáxica (61,9%) y 16 se sometieron a RT holocraneal (38,1%). De los 42 pacientes que recibieron RT, sólo 32 siguieron tratamiento con quimioterapia (QT), mientras que 2 pacientes fueron tratados directamente con QT sin RT previa. De este modo, un total de 34 pacientes recibieron QT, la mayoría (28 sujetos; 82,35%) con temozolomida. Un 75,3% de los casos (70 pacientes) mantuvieron un KPS post-tratamiento inmediato (post-quirúrgico o post-RT/ QT) mayor de 70. Con respecto a la recidiva tumoral, sólo 15 pacientes (16,13%) la presentaron, de los cuales, 9 progresaron en su enfermedad después de la reaparición del tumor (60%). Aquellos que, sin tener recidiva, progresaron en tamaño desde una cirugía con resección subtotal, sumaron un total de 26 (27,96%). En conjunto, 14 pacientes fueron reintervenidos, 7 por recidiva sin modificarse la anatomía patológica de los mismos y los otros 7 con progresión desde una resección subtotal, mostrando un mayor grado histológico de malignidad en dos astrocitomas, un astrocitoma de grado III que se convirtió en GBM y un astrocitoma grado II que pasó a ser de grado III. Fallecieron 39 pacientes. De ellos, 36 casos (92,31%) fueron por causa neurológica, distribuyéndose su anatomía patológica como sigue: 24 GBMs, 6 astrocitomas grado III, 1 astrocitoma grado II, 1 meningioma, 2 metástasis, 1 adenoma hipofisario y 1 del grupo de “otros tumores”. Los 3 pacientes restantes (7,69%) fallecieron por causas sistémicas: 2 GBMs y 1 metástasis. El tiempo libre de enfermedad o Progression-free survival (PFS) se calculó desde el momento de la cirugía hasta la fecha de recidiva, de progresión, de muerte o de última revisión en consultas externas, en su defecto. Se obtuvo una mediana de 297 días, con un rango intercuartílico de 98 a 964 días. Algunas de estas características descriptivas se resumen en la Tabla I. Las características de los 325 controles fueron las siguientes: una media de edad de 55,5 años, con un rango que iba desde los 21 a los 82 años y una distribución por sexo de 213 hombres (65,54%) y 112 mujeres (34,46%). Análisis de supervivencia para IDH1 mutado La mutación del IDH1 se encontró en 12 pacientes (13,04%), no pudiéndose determinar en un caso de meningioma por muestra insuficiente de tejido. En todos los casos la mutación fue heterocigota. La distribución de mutación por tipo tumoral fue: 1 astrocitoma grado II, 3 Tabla I: Principales características clínicas de los pacientes. N=93. Edad (años)* Sexo Mujer Varón Tiempo evolución diagnóstico (días)** KPS preoperatorio ≤70 >70 Tipo de resección tumoral Completa Subtotal Biopsia Desconocido Complicaciones quirúrgicas Sí No KPS post-tratamiento 1 ≤70 >70 PFS 2 (días)** * media (rango) ** mediana (rango intercuartílico) 1 Postquirúrgico o post-RT/QT. 2 Progression-free survival. 54,8 (2-85) n (%) 58 (62,4) 35 (37,6) 15 (0-60) n (%) 18 (19,4) 75 (80,6) n (%) 56 (60,2) 29 (31,2) 3 (3,2) 5 (5,4) n (%) 20 (21,5) 73 (78,5) n (%) 23 (24,7) 70 (75,3) 297 (98-964) astrocitomas grado III, 2 GBMs, 5 oligodendrogliomas y 1 oligodendroglioma anaplásico. No se encontró mutación en astrocitomas de grado I, ependimomas ni en tumores no gliales. Estos datos se muestran en la Tabla II. Cuando agrupamos los tumores en base a su malignidad, encontramos que entre los gliomas malignos, 7 presentaron mutaciones del IDH1 (14,38%), mientras que 41 no presentaban mutación (85,42%). De entre los gliomas benignos, 5 presentaban mutación (45,45%) y 6 tenían IDH1-wt (54,55%). La asociación mostró una p de 0,036 Tabla III. Si analizamos la supervivencia, entre los pacientes con IDH1 mutado, 9 sobrevivieron (75%) y sólo 3 fallecieron Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17 12

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Estudio de las alteraciones genéticas del IDH1 y del VEGF en los tumores cerebrales Tabla II: Distribución de las mutaciones según el tipo histológico. IDH1 mutado* Anatomía Patológica Astrocitoma grado I Astrocitoma grado II Astrocitoma grado III GBMs Oligodendroglioma Oligodendroglioma anaplásico Ependimoma Meduloblastoma Meningioma Metástasis Adenoma hipofisario Otros Total n 3 5 7 35 5 1 3 1 18 6 2 7 93 % 3,23 5,38 7,53 37,63 5,38 1,08 3,23 1,08 19,35 6,45 2,15 7,53 100,00 n 0 1 3 2 5 1 0 0 0 0 0 0 12 % 0,00 20,00 42,86 5,71 100,00 100,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 13,04 Polimorfismo +936 C/T VEGF* n 0 1 1 5 3 1 1 0 6 1 1 0 20 % 0,00 20,00 14,29 14,29 60,00 100,00 33,33 0,00 33,33 16,67 50,00 0,00 21,51 * Contienen la variante heterocigota para IDH1 y las variantes CT (heterocigota) y TT (homocigota recesiva) para VEGF. (25%), mientras que en el grupo de IDH1-wt, 45 vivían al cierre de la base de datos (56,25%) y 35 habían fallecido (43,75%); con una p de 0,219. De entre los gliomas malignos, fallecieron 3 pacientes (42,86%) para IDH1 mutado y 30 (73,17%) para IDH1-wt, con una p de 0,183. Todos los pacientes con gliomas benignos seguían vivos hasta el momento de cierre de la base de datos (Tabla IV). La curva de supervivencia para IDH1 se muestra en la Fig.1A con una p de 0,0731, no resultando estadísticamente significativa aunque con cierta tendencia hacia una mayor supervivencia en el grupo de IDH1 mutado. La HR de esta curva mostró un valor de 0,35, con un intervalo de confianza de 0,11-1,15 y una p de 0,083. Análisis de supervivencia para polimorfismo +936 C/T VEGF El polimorfismo +936 C/T del VEGF se encontró en sangre periférica en 20 pacientes (21,51%): 17 casos (18,28%) presentaban la variante heterocigota o CT y 3 pacientes (3,23%) la variante homocigota recesiva o TT. Por tanto, el 78,49% (73 pacientes) tenían un VEGF-wt (no polimórfico o CC). Por tipo tumoral, la distribución de los 20 pacientes que presentaban el polimorfismo fue la siguiente: 1 astrocitoma grado II, 1 astrocitoma grado III, 5 GBMs, 3 oligodendrogliomas, 1 oligodendroglioma anaplásico, 1 ependimoma, 6 meningiomas, 1 metástasis y 1 adenoma hipofisario. Estos datos se reflejan en la Tabla II. Si agrupamos los tumores según su malignidad, los gliomas malignos presentaron el polimorfismo en un 16,67% (8 pacientes) y los tumores malignos no gliales, en un 12,5% (1 paciente); los gliomas benignos mostraron el polimorfismo en un 36,36% (4 pacientes) y los tumores benignos no gliales, en un 26,92% (7 pacientes). La asociación mostró una p de 0,401 (Tabla III). Fig. 1: Curvas de supervivencia (Kaplan-Meier). A. Curva de supervivencia para IDH1, mostrando en color azul la supervivencia en meses para la variante mutada y en rojo para la variante wild-type. B. Curva de supervivencia para VEGF: en color azul la supervivencia en meses para las variantes heterocigota (CT) y homocigota (TT) del polimorfismo +936 y en rojo, la supervivencia para la variante wild-type o CC. Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17 13

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Gregorio Rodríguez-Boto Tabla III: Distribución de mutaciones en función de la malignidad. N Gliomas malignos Tumores malignos no gliales Gliomas benignos Tumores benignos no gliales Total * n (%) IDH1 mutada* 7 (14,58) 0 5 (45,45) 0 12 (20,34) Polimorfismo +936 C/T VEGF* 8 (16,67) 1 (12,50) 4 (36,36) 7 (26,92) 20 (21,51) 48 8 11 26 93 Tabla IV: Análisis de supervivencia en base a la malignidad. N Gliomas malignos Tumores malignos no gliales Gliomas benignos Tumores benignos no gliales Total * Fallecidos/total de mutados ** Fallecidos/total de no mutados Exitus IDH1 mutado* 3/7 0/5 3/12 Exitus IDH1-wt** 30/41 4/8 0/6 1/26 35/81 Exitus Polimorfismo +936 C/T VEGF* 5/8 1/1 0/4 1/7 7/20 Exitus VEGF-wt** 28/40 3/7 0/7 0/19 31/73 48 8 11 26 93 En base a la supervivencia, seguían vivos al cierre de la base de datos 13 pacientes (65%) de entre los que presentaban el polimorfismo y 42 (57,53%) de los que no lo mostraron, con una p de 0,547. De los gliomas malignos, fallecieron 5 pacientes (62,5%) de los que presentaban el polimorfismo y 28 (70%) de los que no lo tenían, con una p de 0,692. De aquellos pacientes con tumores no gliales con características de malignidad, falleció 1 (100%) de los que presentaba el polimorfismo y 3 (42,86%) de los que no lo presentaban. Los pacientes con tumores benignos, gliales y no gliales, seguían con vida en el momento del cierre de la base de datos, a excepción de uno de los 7 pacientes del grupo de tumores benignos no gliales con polimorfismo presente (14,29%) (Tabla IV). La curva de supervivencia para VEGF se muestra en la Fig.1B con una p de 0,6401. Esta curva presentó una HR de 0,69, con un intervalo de confianza de 0,30-1,57 y una p de 0,377. Estudio de casos y controles para VEGF El polimorfismo +936 C/T VEGF en los 325 controles estuvo presente en 63 pacientes (19,38%) en heterocigosis y en 13 pacientes (4%) en homocigosis recesiva (4%) sumando un total de 76 pacientes con polimorfismo (23,38%) frente a 20 pacientes entre los casos (21,51%), lo que hace que la asociación muestre una p de 0,704. También se enfrentaron los resultados entre tumores malignos y tumores benignos/controles, demostrándose una presencia de polimorfismo en 9 (16,07%) de los 56 pacientes con tumores malignos y en 87 (24,03%) de los 362 pacientes con tumores benignos/controles, teniendo la asociación una p de 0,187. En el total de casos y controles, la frecuencia absoluta del polimorfismo fue del 22,97% (96 pacientes), mientras que el 77,03% restante (322 pacientes) no presentaba ninguna forma de polimorfismo del VEGF. Al cierre de la base de datos, seguían vivos 89 de los pacientes con polimorfismo (92,71%) y 291 de los que no lo presentaban (90,37%), con una p de 0,485. Discusión IDH1 y tumores cerebrales El gen de la IDH1 dependiente de NADP+ se encuentra en el cromosoma 2p33.3 y tiene su actividad en el citoplasma y los peroxisomas de las células. Las mutaciones que acontecen en este gen son normalmente heterocigotas y en la mayor parte de los casos consisten en el reemplazo de arginina por histidina en el residuo p.R132H de la proteína; lo más frecuente es encontrar una mutación c.395G>A (93%)4. La enzima IDH1-wt cataliza la decarboxilación oxidativa de isocitrato en alfacetoglutarato, reduciendo NADP+ a NADPH. El NADPH es esencial para la regeneración de glutatión reducido, importante en la protección de las células frente al daño oxidativo1. La enzima IDH1 mutada cataliza la reducción del alfa-cetoglutarato a R2-hidroxiglutarato (R2-HG), dependiente de NADP, lo cual provoca una disminución de los niveles de prolil oxidasas y promueve la acumulación del factor inducible de hipoxia. Existe pues, una acumulación de R2-HG que será clave en los procesos patogénicos asociados a la mutación4,15-17. Sanson et al.16 fueron unos de los primeros en analizar la presencia de mutación del IDH1 según el tipo histológico, Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17 14

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Estudio de las alteraciones genéticas del IDH1 y del VEGF en los tumores cerebrales encontrándolo por orden de frecuencia de mayor a menor en astrocitomas grado II, grado III y GBMs primarios, con unos resultados similares a los que dos años más tarde registraron Shibahara et al.6 en su investigación. Ambos consideraron que la presencia de mutaciones en el IDH1 suponía un factor independiente de pronóstico favorable, hipótesis que fue rechazada por Ichimura et al.18 y por Juratli et al.19, que comenzaron a considerar factores como la cirugía o el tratamiento con RT/QT a la hora de evaluar la supervivencia de estos pacientes. Todos los autores4,10,19-22 coinciden en que, dentro del subtipo histológico de GBMs, las mutaciones en IDH1 son más frecuentes en GBMs secundarios y en pacientes más jóvenes. Nuestro estudio es consistente con estas afirmaciones, si bien sólo analizamos 2 GBMs secundarios mostrando uno de ellos la mutación, frente a 33 GBMs primarios, de los que sólo uno mostró la mutación. Aunque no está reflejado en el apartado de Resultados, la edad media de los pacientes portadores de gliomas con IDH1 mutado fue de 54,1 años vs 58,4 años de los pacientes afectos de gliomas con IDH1-wt. En base a la supervivencia, cabe destacar los estudios de Mellai et al.4 y Takano et al.7, que coincidían en que la supervivencia de gliomas grado II, III y GBMs es mayor en aquellos pacientes con IDH1 mutada. No obstante, Mellai et al.4 relacionaron esta mayor supervivencia de los gliomas grados II y III con la menor edad de los pacientes al diagnóstico. Además, estos últimos autores analizaron otros tipos tumorales, no encontrando mutaciones en ninguno de ellos. En nuestro trabajo obtuvimos resultados concordantes a estos estudios: sólo existieron mutaciones de IDH1 en gliomas, afectando al 100% de oligodendrogliomas anaplásicos y no anaplásicos y por orden de frecuencia, a astrocitomas grado III, grado II y GBMs. No se encontraron mutaciones en astrocitomas grado I ni en ependimomas. La curva de supervivencia global muestra una tendencia hacia mayor supervivencia para aquellos gliomas que presentan mutación, si bien el tamaño muestral no es suficiente para que exista significación estadística (p=0,0731). El valor de la HR (0,35) se traduce en que, si bien la presencia de mutación se perfila como un factor protector frente a mortalidad, no resulta estadísticamente significativo. Respecto al análisis de supervivencia para IDH1, nuestros resultados muestran una mayor prevalencia de IDH1 mutada en gliomas benignos (p=0,036). No obstante, este hallazgo no está relacionado con una menor mortalidad frente al IDH1-wt. Juratli et al.19, Weller et al.17 y Yan et al.10 sugirieron que la mutación del IDH1 podría ocurrir en etapas tempranas de la formación de los gliomas y conduciría a la progresión del tumor hacia GBM. Por su parte, Hartmann et al.22,23 han supuesto que los GBMs primarios en realidad son GBMs secundarios en los que no se ha encontrado evidencia histológica ni radiológica de evolución desde un glioma menos maligno. Ambas hipótesis resultan de gran interés en el conocimiento de la evolución de los gliomas, pudiendo servir en un futuro a intervenciones para frenar la misma. VEGF y tumores cerebrales El gen de VEGF se encuentra en el cromosoma 6p12 y consta de 8 exones que se recombinan para formar polimorfismos, como el +936 C/T, que condiciona un incremento de la producción de VEGF24. Podemos encontrar este polimorfismo en diversos tumores, destacando los meningiomas y gliomas. VEGF es un factor clave en angiogénesis, progresión de tumores malignos, incremento de la permeabilidad vascular e hipercoagulabilidad. Ejerce su efecto a través del receptor VEGFR2, que juega un papel fundamental en el desarrollo, pronóstico y respuesta a terapia adyuvante del GBM12. Existen pocos estudios que asocien los tumores cerebrales con el polimorfismo del VEGF. Quon et al.11 establecieron esta relación con oligodendrogliomas, especialmente los de grado III, en los que la presencia de esta alteración suponía un mayor riesgo para progresión tumoral y mal pronóstico. En nuestro estudio, el polimorfismo +936 C/T se asoció a tumores oligodendrogliales, estando presente en un 100% de los oligodendrogliomas anaplásicos y en un 60% de oligodendrogliomas no anaplásicos, siguiéndole en frecuencia meningiomas y ependimomas. Respecto a los ependimomas, esta asociación también fue demostrada por Korshunov et al.25. Podemos inferir, por tanto, que las alteraciones en el +936 C/T VEGF son más frecuentes en tumores benignos. De hecho, si comparamos gliomas benignos con malignos, obtenemos una presencia del polimorfismo en un 36,36 vs 16,67% respectivamente, aunque el tamaño muestral no es suficiente como para que la diferencia resulte estadísticamente significativa. Sjöström et al.12 centraron la atención de su estudio en los GBMs, concluyendo que las variaciones polimórficas del VEGF no tuvieron impacto pronóstico en estos tumores, a diferencia de las variaciones en VEGFR2, su receptor. Nuestros datos son concordantes con esta investigación, ya que no se ha encontrado significación estadística para la supervivencia asociada a la presencia del polimorfismo, si bien la mortalidad es ligeramente mayor en aquellos tumores que no lo presentan, en términos absolutos (65 vs 57,53%). En nuestro trabajo, la supervivencia global de los pacientes con polimorfismo tampoco se encuentra relacionada con el tipo histológico. Por último, enfrentando pacientes con tumores cerebrales a la población general mediante el estudio de casos y controles, como se hizo en el presente estudio, cabe destacar que no se ha encontrado asociación entre el polimorfismo del VEGF y el riesgo de desarrollar Medicina Balear 2014; 29 (1); 9-17 15

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