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Revista de la Real acadèmia de medicina de les Illes Balears. Volumen 15, número 3, 2000

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Medicina^Balear REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE LAS ISLAS BALEARES C O N LA C O L A B O R A C I Ó N D E L A C O N S E L L E R Í A D E S A N I D A D G O B I E R N O D E LA C O M U N I D A D A U T Ó N O M A D E L A S I S L A S DEL BALEARES V o l u m e n 15, N ú m e r o 3 Septiembre/Diciembre 2000

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MedicinaéBalear REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE LAS ISLAS BALEARES V o l u m e n 15, N ú m e r o 3 Septiembre/Diciembre 2000 Director: J o s é M- R o d r í g u e z T e j e r l n a Secretario de Redacción: Ferran Tolosa i Cabani Redactores: Guillermo Mateu Mateu Antonio Montis Suau Carlos Viader Farré José Alfonso Ballesteros Fernández Juan Buades Reines Comité Científico: Santiago Forteza Forteza, Miguel Manera Rovira, Miguel Munar Q u é s , Juana M a Román Piñana, José T o m á s Monserrat, Arnaldo Casellas Bernat, J o s é Miró Nicolau, Feliciano Fuster J a u m e , Bartolomé Anguera Sansó, Bartolomé Nadal Moneada, Miguel Muntaner Marqués, Francesc Bujosa Homar, Maciá Tomás Salva, Alvar Agustí García-Navarro, Antonio Obrador Adrover, Juana M a S u r e d a Trujillo. C O N LA C O L A B O R A C I Ó N D E LA C O N S E L L E R Í A DE S A N I D A D D E L G O B I E R N O D E LA C O M U N I D A D A U T Ó N O M A D E L A S I S L A S B A L E A R E S Redacción: Campaner, 4 - bajos. Teléfono: 721230. 07003 P A L M A DE M A L L O R C A

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Impremta С/ de sa Fira, 10 - Llucmajor Dipòsit Legal: P. M. 486-95

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Medicina^Balear REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE LAS ISLAS BALEARES SUMARIO Editorial El VII Congreso Nacional de Reales Academias de Medicina 69 Premio Enfermedad metabòlica ósea postrasplante Federico Gilberto Hawkins Carranza 71 Ensayo La inquietante patografía de Camilo José Cela José M- Rodríguez Tejerina 90 Noticias 104 Indices 105

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Editorial El VII Congreso Nacional de Reales Academias de Medicina El pasado mes de octubre, durante los días 12, 13 y 14, se celebró en Santa Cruz de Tenerife, el VII Congreso Nacional de las Reales Academias de Medicina. Asistieron al mismo Juana María Román Piñana, Secretaria General Perpetua de nuestra Corporación, y José M Rodríguez Tejerina, Presidente de la misma. 9 En todas ellas proliferaron distintas comunicaciones. Por último tuvo lugar una conferencia, Medicina e imputabilidad a cargo del Fiscal General del Estado, Jesús Cardenal Fernández y otra, magistral, que pronunció el Ex-presidente de la U N E S C O , Federico Mayor Zaragoza, quien expuso el tema, Salud a escala mundial; balance y perspectivas en los albores del siglo XXI. Estas sesiones se celebraron en la denominada Sala Guezala del referido Hotel Mencey, Sala presidida por un gran cuadro de pescadores de éste pintor canario. Por cierto, al leer su comunicación nuestro Presidente se refirió a que, hace unos cincuenta años, al visitar Santa Cruz de Tenerife, adquirió un boceto de este cuadro. Boceto que está ahora en su despacho de Palma. Recuerdo sentimental que matizó el estilo de su charla, Las Medicinas populares, que trató de aunar, a pesar de la distancia geográfica, las Medicinas Antiguas de las Islas Canarias y las Islas Baleares. Muy importante fue la celebración de la III Junta General de las Reales Academias de Medicina de España. Consejo que preside el doctor Guzmán Ortuño, Presidente de la Real Academia de Medicina de Murcia. En esta Junta se clarificó los cometidos de la misma y se puntualizó la publicación de una Revista, c o m ú n , titulada, Ciencia Médica, que dirigirá el Profesor Reyes, Presidente de la Real Academia de Galicia. Se ratificó que se había aprobado, al fin por consenso de las trece Academias de Distrito, el proyecto de los nuevos Estatutos, excepto el consentimiento de la Academia de Barcelona. El Instituto de España los redactará definitivamente. Este Instituto nos ha concedido un crédito de millón y medio de pesetas para ¡nformatizar a nuestra Corporación. La Real Academia Nacional de Medicina ha apoyado siempre estos proyectos del Consejo General de las Reales Academias de Medicina de España e incluso ha cedido 69 Quizás c o n v e n g a recordar que el II Congreso Nacional de estas Instituciones, las Reales Academias de Medicina de España, tuvo lugar en 1 9 8 1 , en Palma de Mallorca. El primero lo fue en La Coruna, en 1978. El siguiente al nuestro, en 1985, el III, en Cádiz. El IV se celebró en Oviedo en 1987. Y el V en Murcia, en 1988. Tras un largo paréntesis de 11 años no se celebró el VI Congreso, ahora en Santiago de Compostela, en setiembre de 1999. La Real Academia de Palma de Mallorca ha participado, activamente, en cinco de ellos. El próximo, Deo volente, tendrá lugar en Zaragoza, el año 2002, según se acordó en la última sesión del Consejo General de las Reales Academias de Medicina. Se propuso se volviera a celebrar en Palma de Mallorca, pero ganó por mayoría absoluta, Zaragoza. Las sesiones científicas tuvieron cabida en el suntuoso Hotel Mencey. Fue un apretado ciclo de ininterrumpidas conferencias que giraron en torno a tres ponencias: España en Europa; la asistencia, la docencia y la investigación. La segunda acerca de Consideraciones jurídicas en el ambiente médico, y la tercera, Calidad sanitaria.

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un despacho para su Presidente, el profesor Ortuño. Las Reales Academias de Medicina han dejado de ser "unas torres de marfil", como lo fueron en el siglo XIX, un cenáculo de vanidades. Todos los académicos deben trabajar ilusionadamente, y pretender, como dijo Laín, ser "unos zahoríes del futuro". Y, las respectivas Academias, atalayas intelectuales desde las que se avizore el porvenir. Hay que marchar por delante de la Historia, no detrás de ella. 70

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Premio Enfermedad metabólica ósea postrasplante Federico Gilberto Hawkins Carranza Durante la década de los sesenta el tratamiento inmunosupresor consistía en la asociación de azatioprina, corticosteroides y globulinaantimiocito durante las primeras semanas. La incorporación de la Ciclosporina A ha supuesto un avance importante en la terapia inmunosupresora permitiendo aumentar la supervivencia de estos enfermos. Desde 1985 la triple asociación Ciclosporina A, corticoides y azatioprina es una de las más utilizadas. Al aumentar la supervivencia emergen complicaciones propias del trasplante (7). Entre otras, se viene llamando la atención sobre el desarrollo de una progresiva enfermedad ósea, que ha sido observada sobretodo en pacientes con trasplantes hepático, cardíaco y renal. Esto supone una mayor frecuencia de fracturas atraumáticas, colapso vertebral y osteonecrosis. Sin embargo, la prevalencia de osteopenia y la incidencia de fracturas y de osteonecrosis no son bien conocidas. En la última década se han desarrollado técnicas que han hecho que el estudio de la patología del hueso en la clínica sea más asequible (8). Se ha limitado la biopsia ósea como técnica cruenta, que no daba información sobre el contenido mineral y restringiéndola fundamentalmente al diagnóstico de la osteomalacia. Las nuevas técnicas más útiles son las basadas en la medición de la masa ósea por densitometría, que según se ha podido demostrar presentan una buena correlación con la histomorfometría. Esta técnica puede ser repetida para analizar la evolución de la masa ósea con el tiempo y la efectividad de los diferentes tratamientos. Además, el avance en el estudio de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo ayuda al conocimiento de las enfermedades metabólicas óseas. Por otro lado, y también recientemente, se están introduciendo fármacos que previenen o disminuyen la pérdida ósea. Existen pocos trabajos que comparen la efectividad de diversos tipos de tratamientos antiresortivos en el tratamiento de la pérdida ó s e a de la e n f e r m e d a d m e t a b ó l i c a postrasplante. 71 I.-Introducción. En los últimos años se viene observando una disminución significativa de la mortalidad de los pacientes sometidos a diversos trasplantes cardíaco (TxC), hepático (TxH), renal, etc. (1,2). El trasplante constituye en la actualidad la única alternativa de tratamiento de aquellos enfermos que se encuentran en un estadio final de su enfermedad cardíaca y/o hepática. Esta mayor supervivencia se debe fundamentalmente al perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas y a la Introducción de nuevos fármacos inmunosupresores (3). Las sustancias más usadas en la actualidad como inmunosupresoras son: a) Azatioprina. Es un antimetabolito derivado de una purina que inhibe la proliferación de linfocltos. La dosis se ajusta según el peso del paciente y se disminuye en caso de anemia, leucopenia o trombocitopenia severa (4). b) Los Glucocorticoides (G). Inhiben la transcripción genética para la citokinas con una temprana afectación de las respuestas inmunes (5). Veremos en detalle su mecanismo de acción. c) Ciclosporina. Reduce la producción de linfocinas por las células T. Se comienza la administración perioperatoriamente. Sus niveles plasmáticos se deben medir frecuentemente para controlar la dosificación y debido a la frecuente interacción con otras drogas (6). (*) Premio de la Real Academia de Medicina y Cirugía de la Islas Baleares. Curso de 2000.

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En el presente trabajo vamos a estudiar preferentemente la enfermedad metabólica ósea que se desarrolla en pacientes sometidos a TxH y cardíaco, analizando su fisiopatología y los resultados obtenidos con diferentes fármacos antiresortivos en la prevención y tratamiento de la pérdida ósea que afectan la morbilidad y mortalidad futura de estos pacientes. 1.1 .-Factores que predisponen a la pérdida ósea en los trasplantados. El hueso del receptor de un trasplante esta expuesto a numerosos factores potencialmente dañinos, que pueden predisponer a osteopenia. Por ello, estos pacientes son susceptibles a desarrollar enfermedad ósea después del trasplante correspondiente (9). Entre los factores causantes de enfermedad ósea debemos estudiar: • Enfermedad previa al trasplante. • Nutrición parenteral. • Fármacos inmunosupresores • Corticoides • Ciclosporina y otros fármacos. • Inmovilización. Para comprender la fisiopatología de la o s t e o p e n i a e n c o n t r a d a en el p e r í o d o postrasplante es necesario analizar estos factores. I.I.A.-Enfermedades previas La pérdida ósea es frecuente en el curso de la enfermedad hepática crónica, in- dependiente de su causa (10). La prevalencía varía según la etiología de la hepatopatía del hueso estudiado y de la técnica utilizada para el estudio. Se ha descrito el desarrollo de osteoporosis en el 10 al 5 5 % de los pacientes (11), 12. La pérdida ósea es mayor en el hueso trabecular, que en el hueso cortical (12). Las enfermedades hepáticas que más frecuentemente se han asociado a osteopenia son las de origen colestásico, especialmente la cirrosis biliar primaria ( 1 1 , 12). En dicha enfermedad, el rango de pérdida ósea es dos veces mayor que en sujetos sanos. Otras enfermedades relacionadas con el desarrollo de osteopenia han sido la h e p a t o p a t í a etílica, hepatitis c r ó n i c a y colangitis esclerosante. En el alcoholismo el hueso esta sometido no solo a los factores nocivos presentes en otras hepatopatías, sino también a otros insultos (13). Entre ellos se incluyen el alcohol per se, el hipogonadismo, alteraciones nutricionales y traumatismos de repetición. El hipogonadismo y el incremento de los depósitos de hierro, los c u a l e s e m p e o r a n la a c t i v i d a d del osteoblasto, pueden ser los mecanismos implicados en la menor formación ósea descrita en pacientes con hemocromatosis. La disminución de la masa ósea en la enfermedad hepática crónica incrementa el riesgo de fractura, siendo este mayor que en sujetos sanos. La incidencia de fractura descrita varía entre el 13 al 3 5 % (14,15). La patogénesis de la pérdida ósea asoTerapias Factores previos Hipogonadismo Enfermedad base 1 -esteroides -diuréticos / Deficit Nutricionales Enfermedad ósea postrasplante Trasplante de órganos Factores posteriores Factores Nutrición parenteral en la pérdida CsA Esteroides Inmovilización ósea postrasplante de órganos. implicados ósea de la Enfermedad 72

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ciada a enfermedad hepática crónica no es del todo conocida. Los factores implicados han sido la disminución en la ingesta oral del calcio, malnutrición, malabsorción de calcio y vitamina D, consumo excesivo de alcohol, hipogonadismo y terapia corticoidea asociada (16). Inicialmente se postuló que la afectación del hueso en la enfermedad hepática era debida principalmente a la presencia de osteomalacia, secundaria a la deficiencia de vitamina D y a la limitada exposición a los r a y o s s o l a r e s . La d e f i c i e n c i a intraluminal de sales biliares en el intestino delgado originaría malabsorción grasa y de vitaminas liposolubles, como la vitamina D. Pero los niveles séricos de calcio, fósforo y 25 OH vitamina D son normales en estos enfermos (17). En estudios histológicos recientes se ha objetivado un predominio de la osteoporosis, habiéndose descrito reducción en la formación ósea, por disminución en la actividad del osteoblasto más que en su número (18). Además, se ha señalado un incremento en la reabsorción. Estos datos explicarían los niveles bajos de osteocalcina, proteína sintetizada por los osteoblastos, encontrados en el suero de estos enfermos. 1.1 .B.-Nutrición parenteral. En e n f e r m o s s o m e t i d o s a nutrición parenteral total durante largos períodos de tiempo se ha descrito el desarrollo de osteopenia (19). Esto ha sido confirmado en estudios de densitometría ósea. Las causa implicadas en la pérdida ósea son varias. Se ha señalado un aumento de la eliminación urinaria de calcio, que en la mayoría de los pacientes excede a la dosis de calcio infundida. El mecanismo implicado no está claro, aunque se ha relacionado con el contenido de aminoácidos y de sodio de la fórmula (20). Además, la administración de vitamina D y aluminio puede ejercer un efecto tóxico sobre el hueso. Disminuyen la formación de la matriz ósea e interfieren en la mineralización. 73 1.1.C- Fármacos inmunosupresores. El uso de glucocorticoides (G) y la ciclosporlna A ha disminuido la mortalidad del enfermo trasplantado. Estos fármacos se utilizan de forma crónica en los primeros meses después del trasplante. Sus dosis se aumentan en los episodios de rechazo del órgano trasplantado. Ambas drogas pueden actuar a nivel óseo Corticoides En la actualidad la amplia utilización terapéutica de los G, constituye una causa frecuente de hipercortisollmo e x ó g e n o , habiéndose descrito una mayor tasa de fracturas en estos pacientes en los últimos años. La osteoporosis secundaria a la administración de G, es probablemente la consecuencia más debilitante a largo plazo de las complicaciones por el uso crónico de los esferoides (21,22). Dependiendo tanto de la dosis como de la duración de la terapia, se ha estimado que cerca del 5 0 % de los pacientes que toman G desarrollan pérdida ósea, que lleva a las fracturas (23,24,25). También se ha señalado, que cuando estos pacientes tienen pérdida ósea, sufren con frecuencia fracturas dolorosas a nivel de columna, cadera y antebrazo, que aumentan la morbilidad y hospitalización (26). Un tercio de los pacientes en tratamiento prolongado con G presentan fracturas vertebrales y costales después de 5-10 años de tratamiento (27). Los pacientes que toman G, se ha estimado que tienen un aumento del riesgo de fractura de cadera tres veces mayor que los normales. Se ha podido demostrar que existe una disminución rápida de la masa ósea al inicio de la terapia con G, que continúa mientras éstos se mantengan 28. Hasta la fecha no existe un tratamiento efectivo para la prevención y terapia de la osteoporosis glucocorticoidea. Diversos fármacos han sido evaluados con pobres resultados, entre ellos la vitamina D y la calcitonina (29,30,31,32,33,34,35). Fisiopatología de la pérdida de masa ósea inducida por los glucocorticoides. Los G actúan disminuyendo la formación ósea osteoblástlca y aumentando la

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resorción ósea (36). La disminución de la formación ósea está mediada por un efecto directo inhibitorio sobre los osteoblastos y por la inhibición de la producción de IGF-1 y de hormonas gonadales, ambos con efec­ tos positivos sobre la formación ósea (37). La disminución de la formación ósea se asocia con una disminución en la aposición mineral y en los marcadores bioquímicos de formación (osteocalcina) 38. A esto puede contribuir el efecto inhibidor de los G de la secreción de gonadotroflnas hipofisarias, lo que junto a su efecto directo inhibitorio de la secreción ovárica y de los testes, favorece la menor producción de estrógenos y testosterona. Se ha demostrado que los G antagonizan la secreción de estrógenos y de testosterona inducida por gonadotrofinas en ambos sexos (39). Las ratas ovariectomizadas, tienen mayor pérdida ósea cuando reciben G que las normales, sugiriendo un efecto aditivo de esta asocia­ ción. (40). Los mecanismos de acción de los G directos sobre los osteoblastos han sido recientemente mejor conocidos. Inhiben la replicación de las células del linaje de los preosteoblastos y disminuyen la génesis y formación de nuevos osteoblastos, ade­ más los G son capaces de inducir la muerte de los osteoblastos (apoptosis). Paradóji­ camente inducen la transformación de los preosteoblastos a osteoblastos, e inhiben la capacidad funcional de los osteoblastos maduros (41,42). Estos efectos, son com­ plejos, pues los G también disminuyen la síntesis de colágeno, a través de la inhibi­ ción de la transferasa del colágeno tipo I, mientras que por otro lado estimulan la expresión y síntesis de una familia de metaloproteinas con capacidad de degra­ dar la proteína de la matriz ósea (colagenasa tipo I y III) (43). Los G ejercen también acciones Indirec­ tas sobre los factores de crecimiento en su inhibición de la formación ósea. Su admi­ nistración disminuye los niveles de IGF-1 (por inhibición transcripclonal) y tiene mo­ destos efectos negativos sobre los recep­ tores de las IGFs. Finalmente, también se 74 ha demostrado que los G pueden actuar sobre las proteínas transportadoras de las IGFs: por un lado disminuyendo los niveles de IGF BP5 (por inhibición de su transferasa) lo que reduce las concentraciones de IGF1 circulante y por otro lado aumentando la tasa de IGFBP6 (proteína transportadora con 6 veces más afinidad por la IGF-2) con lo que los osteoblastos reciben menos IGF2 disponible (44). Los G también aumentan la resorción ósea, a través de un efecto directo (como se demuestra en cultivos de osteoclastos 23 y a través de la disminución de la secre­ ción de andrógenos y estrógenos y del aumento de la secreción de PTH. La secre­ ción de PTH puede estimularse tanto direc­ tamente por los G, como por el hiperparatiroidismo secundario ocasionado. Otros efectos también colaboran en este aumento de la resorción ósea. Los G dismi­ nuyen la absorción intestinal de calcio, un efecto que no es mediado por la inhibición de la síntesis de calcitriol. Sin embargo la administración de calcitriol puede revertir este efecto negativo de los G sobre la ab­ sorción de calcio (45). Los G también au­ mentan la excreción renal de calcio proba­ blemente a través del aumento de la resor­ ción ósea junto a un efecto directo a nivel renal. La excreción urinaria de marcadores de la r e s o r c i ó n ó s e a ( h i d r o x i p r o l i n a , piridinollna) también esta aumentada. Fi­ nalmente los G disminuyen las concentra­ ciones de esferoides sexuales a través de la disminución de la secreción de gonadotropinas hipofisarias (46). En resumen los G actúan directamente disminuyendo el número y la función de los osteoblastos e indirectamente, disminuyen­ do la expresión de IGF-1 y modificando selectivamente las proteínas transportado­ ras de ésta. 1.1.D.-Inmovilización. Independientemente de la etiología, la inmovilización se ha descrito como causa de pérdida ósea. El mecanismo exacto no se conoce. Se ha observado un incremento en el número de osteoclastos, con disminu-

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ción de la superficie osteoide y el rango de mineralización (47). La marcada reducción en la densidad ó s e a se a s o c i a a h i p e r c a l c e m i a e hipercalcluria. Los niveles de PTH y 1,25 dihidroxivitamina D disminuyen como mecanismo protector, siendo mínima la absorción intestinal de calcio. 2)Estudiar el remodelado óseo de estos pacientes antes y después del tratamiento con antiresortivos mediante la determinación de marcadores bioquímicos séricos óseos de formación y de resorción. 3)Observar la tasa de fracturas en estos pacientes. 4)Estudiar la evolución de las osteopatías en los trasplantados de acuerdo con su etiología. II.-Objetivos del estudio 11.1 .-Objetivos principales 1 (Estudiar la densidad mineral ósea antes y después en pacientes sometidos a TxH y TxC ortotópicos. Establecer la prevalencia de osteoporosis y osteopenia en estas patologías, en nuestros pacientes. 2)lnvestigar la relación entre fármacos inmunosupresores y pérdida ósea en estos pacientes. Estudiar aspectos farmacológicos como dosis diaria, dosis acumulada y tiempos de tratamiento con la posible lesión ósea. 3)Evaluar la eficacia terapéutica de fármacos antiresortivos en la prevención y tratamiento de la osteoporosis de estos pacientes. ll.2.-Objetivos secundarios 1 ) A n a l i z a r el e f e c t o de f a c t o r e s antropométricos (peso, talla, edad, IMC, sexo) y clínicos (clase funcional, tiempo de diagnóstico, etc.) con la masa ósea. III.-Material y métodos. III.1.-Pacientes El estudio de la Enfermedad Metabólica Ósea postrasplante lo hemos realizado con pacientes voluntarios que fueron sometidos a trasplante hepático o cardíaco en nuestro centro. Se han excluido pacientes que presentaban otra enfermedad crónica asociada o que tomaban medicaciones que podían interferir en el metabolismo del calcio. Se excluyen también, pacientes con trastornos degenerativos artrósicos, escoliosis o calcificaciones vesiculares que pudieran interferir en el estudio densiométrico óseo. En nuestro centro, todos los pacientes sometidos a TxH y/o TxC son estudiados densitométricamente. Se han incluido en este estudio 145 pacientes voluntarios sometidos al programa de TxH y 51 pacientes voluntarios sometidos a TxC, desde el año 1980 hasta la actualidad. Los pacientes D i s t r i b u c i ó n de los pacientes c o n T x H de a c u e r d o c o n el s e x o y la e n f e r m e d a d hepática previa C i r r o s i s etílica 32,5% c ¡ r r o s ¡ s b ¡ l j a r 1 0 0 „ / o Hepatitis f u l m i n a n t e 7,5% Miscelánea ^^ ^ ^^^ ^ ^ ^^^ ¿ Criptogenetica '" 12,5% 1 0 C i r r o s i s v í r i ca ca Mujeres 35,0% 2 3 3 % Figura 1 75

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son clasificados densitométricamente de acuerdo con los criterios de la OMS. Grupos de tratamiento: (ver tabla 1) Trasplante Hepático (TxH) (figA) De forma aleatoria y bajo consentimiento informado los pacientes que presentaban osteoporosis eran sometidos a tratamiento medico con calcitonina o difosfonatos. Trasplante Cardíaco (TxC) (fig.2) Una vez realizado el estudio basal, tod o s los p a c i e n t e s f u e r o n d i s t r i b u i d o s aleatoriamente en tres grupos de tratamiento. El Grupo I fue tratado con calcitonina de salmón a dosis de 200 Ul por vía nasal diaria y continuamente. El Grupo II recibió Etidronato sódico 400 mg/día durante 14 días, seguido de un periodo de descanso de dos meses y medio durante dos años y posteriormente Alendronato 10 mg por vía oral, ininterrumpidamente. El Grupo III fue tratado con vitamina D, 32.000 Ul a la semana de calcidiol. Todos los grupos recibieron además 1 gramo diario de carbonato de calcio por v í a oral. Tanto el estudio bioquímico sanguíneo como los estudios densitométricos fueron repetidos cada 6 meses. Como población control se utilizaron 2441 sujetos aparentemente sanos obtenidos de la población española dentro de un estudio multicéntrico, agrupados por edad y sexo para servir de referencia a los valores de masa ósea de los pacientes estudiados 48. Se excluyeron para este estudio todos aquellos sujetos con sospecha de patología o que requirieron medicamentos que pudieran influir en la mineralización ósea. Umbral de fractura Para el cálculo de umbral de fractura se utilizó un estudio multicéntrico español, en el que participamos, y en el que se habían incluido 409 sujetos con fractura de cadera cuyas edades estaban comprendidas entre 59 y 90 años, de los cuales 115 eran varones y 294 eran mujeres 49. Varones Mujeres 1305 42 7 294 estudio. Total 2441 120 51 409 Normales Tx. Hepático Tx. Cardíaco Fractura de cadera Tabla 1. Sujetos 1136 78 44 115 en el incluidos Distribución de los pacientes con TxC de acuerdo con la edad y enfermedad cardíaca previa. 40-49 años Isquemia Miocardiopatia congestiva idiopatica. F l 9

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Tratamiento inmunosupresor. Durante el postoperatorio inmediato, todos los pacientes fueron tratados con un protocolo de triple terapia inmunosupresora: Ciclosporina A: 2 mg/Kg./día después de 36 horas postrasplante, continuando con una dosis que mantenga niveles sanguíneos del fármaco medidos por RÍA entre 100 y 300 ng/ml. Prednisona: 500mg iv de choque, repetida dosis similar a las seis horas y seguida de 2 mg/Kg./día durante una semana, siendo reducida la dosis de forma gradual hasta 0.3 mg/Kg./día. Azatioprina: 2mg/Kg./día iv y posteriormente 1 mg/Kg./día durante tres meses. Datos antropométricos generales. Para medir peso y talla se utilizó una báscula con escala para talla, de resorte y rango de 0 a 150 Kg. El índice de masa corporal (IMC) se calculó como IMC=peso(Kg.)/talla(m2). III.2.- Métodos utilizados Parámetros bioquímicos. En este apartado se reseñaron los datos de laboratorio correspondientes al análisis de bioquímica general, con calcio, fósforo, creatinina, fosfatasa alcalina, proteínas totales en sangre y calcio en orina obtenida mediante autoanallzador DAX 72. Se determinaron en sangre los siguientes parámetros del remodelado óseo: Osteocalcina sérica. Se utilizó método de laboratorio Hennig. Este método determina la osteocalcina intacta en el suero humano mediante RÍA competitivo, con valores normales entre 4,5 y 6,5 ng/ml. El coeficiente de variación (C.F) intra-análisis obtenido es <10 y el inter-análisis<8% PCIP: propéptido carboxiterminal del procolágeno sérico. Se determinó por método comercial del laboratorio Orion Diagnóstica. Se consideraron valores normales de 40 a 166 ng/dl. PTH sérica. Se determinaron los valores de PTH intacta sérica mediante método 77 cuantitativo inmunoradiométrico de doble anticuerpo que mide la molécula completa (Lab. Nichols, Diagnostics USA). Los valores normales son 3-50 pg/ml y el C.F. intraanálisis del 3,4% y el ¡nter-análisis del 5,6%. 1,25 dihidroxl y 25 hidroxicolecalciferol se midió mediante la técnica del método competitivo con kit comercial del laboratorio Incstar Corp. Se consideraron valores normales los comprendidos entre 17 y 40 ng/ mi. Piridinolina en orina, determinada mediante el método de enzimoanálisis de Laboratorio Metra, con un C.F. del 5%. Radiología convencional de columna dorsolumbar. Se valoró en todos los pacientes la presencia de osteopenia radiológica mediante r a d i o g r a f í a c o n v e n c i o n a l de c o l u m n a dorsolumbar realizada en el periodo previo al trasplante. De igual forma se registró la presencia de fracturas o colapsos vertebrales. Densitometría ósea (DXA). Para la medición de la masa ósea se utilizó un aparato Hologic QDR/1000 w, software 6 . 1 , que es un desnsitómetro radiológico digital de doble energía (DXA). El sistema permite la medición del contenido mineral óseo (BMC) en g en una determinada región en cm2. Con un cálculo se obtiene la densidad mineral ósea (DMO) que expresamos en g/cm2. El estudio se realizó en la columna lumbar (L2-L4). Las características fundamentales del aparato se resumen a continuación (Tabla 2) La precisión in vitro del fantoma de hidroxiapatita calcica del laboratorio fue de 0.3% y la precisión in vivo de columna lumbar < 1,3%. Para la estimación de los resultados se utilizaron los valores Z score y T scores. La Z score es un valor obtenido por la comparación entre la DMO del paciente y los valores medios de los controles sanos de la misma edad y sexo. Z=P - M A M / S A M . Donde P es el valor de la DMO del paciente, MAM el valor medio

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