CIM FORMANDO 1ª Edição - Fevereiro de 2014

 

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Boletim Informativo de Centro de Informação sobre Medicamentos - CIM/CRF-PR

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En sin o Publicações CIM ® CRF-PR Informação Ass ess ori a formando BOLETIM DO CENTRO DE INFORMAÇÃO SOBRE MEDICAMENTOS TRAGÉDIAS HISTÓRICAS: o caso do elixir de sulfanilamida Jackson C. Rapkiewicz o que passei nestes “Apenas eu mesma e Deus sabemos Medicina na sido familiar desde que me graduei em últimos dias. A morte me tem turma de 1911da Faculdade de do no Condado de Covington e, Tulane. Desde então tenho trabalha Medicina de de profissão, já vi dico com mais de um quarto de século assim como qualquer mé seis de meus pacientes, de óbitos... Mas quando percebi que minha parcela s pelo uso de um medicamento que minha melhor amiga, estavam morto incluindo e este mesmo medicamento que eu s havia prescrito, e quando percebi qu eu lhe um veneno mortal em sua anos em casos semelhantes tornara-se havia usado por iritual que não atingida por uma agonia mental e esp versão mais nova, aí sim fui i por momentos em que ser humano pudesse suportar. Passe imaginava que um para esta agonia”. minha morte teria sido um grato alívio oun em outubro de 1937. ita pela médica A. S. Calh Fragmento de uma carta escr >> 1 Centro de Informação sobre Medicamentos

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En sin o Publicações Informação Ass esso ria CIM formando O caso narrado pela médica Calhoun ocorreu entre setembro e outubro de 1937, quando a ingestão de uma formulação líquida de sulfanilamida produzida pelo laboratório S. E. Massengill resultou na morte de mais de 100 pessoas em 15 estados norte-americanos. Fonte: http://www.chm.bris.ac.uk/motm/sulfanilamide2/sulfanilamideh.htm A sulfanilamida, um antimicrobiano que vinha sendo usado de maneira segura na forma de comprimidos e de pó, foi utilizada pelo farmacêutico e químico Harold Cole Watkins na fabricação de uma formulação líquida lançada por sua empresa. A nova apresentação, composta por 10% de sulfanilamida, 72% de dietilenoglicol, 16% de água e aromatizada com extrato de framboesas, foi considerada satisfatória pelo laboratório nos testes de sabor, aparência e aroma e começou a ser distribuída no início de setembro. Em 11 de outubro, a Associação Médica dos Estados Unidos foi informada sobre a morte de seis pacientes que haviam usado uma Em setembro de 1937 vários frascos do “elixir” de sulfanilamida foram comercializados pela empresa S.E. Massengill nos Estados Unidos. Seu consumo resultou na morte de mais de 100 pessoas, incluindo muitas crianças. preparação ainda pouco conhecida de sulfanilamida em Tulsa, Oklahoma. As investigações foram iniciadas e concluiu-se que o dietilenoglicol era um excipiente tóxico capaz de provocar insuficiência renal e morte. O Food and Drug Administration (FDA) foi informado sobre o caso em 14 de outubro e imediatamente iniciou uma operação para tentar recolher os frascos distribuídos. Neste ponto o laboratório já estava ciente da toxicidade de seu produto e havia postado mais de 1000 telegramas para farmácias, médicos e revendedores. As correspondências, entretanto, apenas solicitavam a devolução do medicamento, não informando sobre os riscos do seu uso. Um grande esforço para recuperar os frascos foi realizado pelo FDA, que colocou praticamente todo o seu efetivo de 239 inspetores nas ruas em busca do medicamento distribuído. Intensa divulgação também foi realizada via rádio e através dos jornais impressos. Mesmo assim a tarefa foi árdua: havia muita dificuldade para localizar os vendedores que se deslocavam pelo país e os pacientes que haviam adquirido o produto. Em vários casos os registros realizados pelas farmácias e pelos médicos estavam incompletos e não permitiam que os compradores fossem localizados. Mesmo quando os pacientes eram encontrados os inspetores precisavam de perspicácia para entender o que havia sido feito com o medicamento. Em um dos casos, uma senhora informou que já havia eliminado o frasco de sulfanilamida. O inspetor descobriu, no entanto, que ela jogara o produto pela janela que dava para uma viela. Ele então caminhou até o local e encontrou o frasco ainda intacto e contendo a solução em seu interior. Ao final da operação, as autoridades haviam recuperado cerca de 95% dos volumes distribuídos. O restante foi consumido e resultou na morte de aproximadamente 71 adultos e 34 crianças. O sofrimento da maioria das vítimas durou entre uma e três semanas, período em que apresentaram sintomas característicos de insuficiência renal como anúria, dor abdominal, náusea, vômito e convulsões. Suposto rótulo do “elixir” de sulfanilamida apresentando indicações e modo de uso. O termo “elixir” foi usado inapropriadamente pela empresa, uma vez que apenas preparações contendo álcool podiam usar esta denominação. Centro de Informação sobre Medicamentos Fonte: http://www.chm.bris.ac.uk/motm/sulfanilamide2/sulfanilamideh.htm 2 >>

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CIM formando En sin o Publicações Informação Ass esso ria A tragédia do elixir de sulfanilamida poderia ter sido evitada através de testes simples realizados em animais de laboratório e até mesmo pela revisão da literatura disponível à época, que já contava com publicações apontando a toxicidade do dietilenoglicol. No entanto, a legislação não exigia a realização de testes de toxicidade para que um produto fosse colocado no mercado e a única sanção aplicada pelas autoridades foi quanto ao uso do termo “elixir”, uma vez que a formulação não continha álcool. Em um pronunciamento, o proprietário do laboratório, Samual Evans Massengill, disse que não havia ocorrido erro na produção do produto e que a empresa não poderia ter previsto este resultado, afirmando que não tinha responsabilidade sobre as mortes. Seu farmacêutico, porém, parece não ter concordado com estas palavras, já que cometeu suicídio após saber das várias mortes ocorridas. Em uma carta emocionada, a mãe de um bebê morto no episódio pede ao presidente Franklin Roosevelt que tome providências para alterar a legislação: ra ver a Joan e ele vez que chamei um médico pa “Esta foi a primeira do o que nos resta é r de sulfanilamida. Agora tu receitou para ela elixi s mentes, permanece a triste a pequena sepultura. Em nossa cuidar de su de dor... Faço um apelo Joan chorando e se contorcendo lembrança de que este tipo de produto e providências afim de evitar para que você tom seja vendido em nosso país”. a tanto sofrimento e incerteza que caus O desastre do “elixir” de sulfanilamida gerou forte impacto nacional e levou o Congresso norteamericano a aprovar o Federal Food, Drug and Cosmetic Act de 1938. Esta nova legislação permitiu uma maior proteção aos consumidores ao mesmo tempo em que estimulou pesquisas e avanços. Vinte e cinco anos depois, esta mesma legislação faria com que os Estados Unidos negassem o pedido de registro da talidomida. Centro de Informação sobre Medicamentos REFERÊNCIAS: AKST, J. The elixir tragedy, 1937. Disponível em: . Acesso em 10 set. 13. BALLENTINE, C. Taste of raspberries, taste of death. The 1937 elixir sulfanilamide incident. FDA Consumer Magazine, 1981. Disponível em: . Acesso em 10 set. 13. L E S N E Y, M. S. The ghosts of pharma past. Modern Drug Discovery, 2004. Disponível em:. Acesso em 10 set. 13. LIPSKY, M. S.; SHARP, L. K. From idea to market: The drug approval process. J Am Board Fam Med, v. 14, n. 5, 2001. Disponível em: . Acesso em 10 set. 13. 3

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En sin o Publicações Informação Ass esso ria CIM formando Farmacovigilância ALERTA PARACETAMOL ASSOCIADO A REAÇÕES DERMATOLÓGICAS GRAVES de reações dermatológicas graves como Síndrome de StevensGeneralizada Aguda. O alerta foi publicado após uma revisão das notificações de eventos adversos recebidos pela agência. Segundo o FDA, as reações adversas podem ocorrer quando o paciente utiliza o paracetamol pela primeira vez ou em qualquer momento durante o uso. A recomendação é de que as pessoas suspendam a administração e procurem atendimento médico caso constatem o aparecimento de reações dermatológicas. Outro conselho é que o paciente que tenha vivenciado reações cutâneas sérias com o paracetamol não utilize novamente o medicamento e procure informação sobre alternativas com um profissional da saúde. Vários fatores dificultam a determinação da frequência com que as reações dermatológicas graves ocorrem com o paracetamol, entre elas seu amplo uso e diferenças na administração (ex: alguns pacientes utilizam o fármaco de forma ocasional, enquanto outros fazem uso contínuo). Estima-se, contudo, que a ocorrência de Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica e Pustulose Exantemática Generalizada Aguda seja rara. O FDA está requisitando aos fabricantes de medicamentos sujeitos a prescrição contendo paracetamol que incluam nas bulas um alerta sobre os riscos de reações dermatológicas graves. Alterações semelhantes também devem ser solicitadas aos fabricantes de medicamentos isentos de prescrição. Sobre estas ocorrências, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária informou que até o momento não houve geração de sinal de risco sanitário em seu banco de notificações. A agência reforça, entretanto, que suspeitas de reações adversas (principalmente as graves) sejam notificadas através do sistema Notivisa. Centro de Informação sobre Medicamentos Fonte: http://www.actamedicaportuguesa.com/pdf/2008-21/1/099-102.pdf A agência reguladora Food and Drug Administration (FDA) informou no início de agosto 2013 que o uso do paracetamol tem sido associado a casos raros Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica e Pustulose Exantemática Exemplo de reação cutânea grave: Paciente apresentando Pustulose Generalizada Exantemática Aguda associada ao uso do diltiazem. Fonte: SERRÃO, V.; CALDAS LOPES, L.; CAMPOS LOPES, J.M.; LOBO, L.; FERREIRA, A. Pustulose Generalizada Exantemática Aguda associada ao diltiazem. Acta Med Port, v. 21, 2008. REFERÊNCIAS AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Anvisa alerta para o risco de reações cutâneas graves associadas ao uso do paracetamol. Disponível em: . Acesso em 21 ago. 13. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. FDA drug safety communication: FDA warns of rare but serious skin reactions with the pain reliever/fever reducer acetaminophen. Disponível em: . Acesso em 07 ago. 13. LOWES, R. Acetaminophen poses risk for rare but fatal skin reactions. Disponível em: . Acesso em 07 ago. 13. 4

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CIM formando Farmacovigilância En sin o Publicações Informação Ass esso ria ALERTA RESTRIÇÕES AO USO ORAL DO CETOCONAZOL SÃO ADOTADAS EM VÁRIOS PAÍSES de segurança do fármaco é desfavorável porque o risco de dano hepático é maior que os benefícios do tratamento de infecções fúngicas. Assim, o comitê recomendou que as autorizações de venda desses medicamentos fossem suspensas em toda a União Europeia. Os dados utilizados para a revisão foram provenientes de várias fontes, incluindo estudos clínicos, estudos epidemiológicos e notificações espontâneas de suspeitas de reações adversas. Nestes dados pode-se observar que, apesar de as reações hepáticas já serem conhecidas com o uso de antifúngicos imidazólicos, a incidência e a gravidade com que ocorrem com o cetoconazol é maior que com outros antifúngicos disponíveis. A hepatotoxicidade pelo cetoconazol pode produzir hepatite, cirrose e insuficiência hepática, tendo sido notificados casos de mortes e situações em que foram necessários transplantes de fígado. Estes danos hepáticos parecem não estar relacionados com a dose usada, com a duração do tratamento ou com a indicação de uso. Uma preocupação levantada é que alguns casos ocorreram logo após o início do tratamento com doses recomendadas sem que fosse possível identificar medidas para reduzir este risco. O comitê europeu também destacou que o benefício clínico do cetoconazol é questionável, já que os dados sobre sua eficácia são limitados frente às exigências atuais. Outra observação importante é que o fármaco é um potente inibidor de enzimas do sistema citocromo P450, o que possibilita interações medicamentosas suprarrenais. significativas e interferência no funcionamento das Centro de Informação sobre Medicamentos E m julho de 2013, o Comitê de Medicamentos para Uso Humano da Agência Europeia de Medicamentos finalizou uma revisão sobre a relação benefício-risco do uso sistêmico do cetoconazol. A conclusão foi de que o perfil Casos de hepatotoxicidade têm sido relatados com o uso oral do cetoconazol. 5

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En sin o Publicações Informação Ass esso ria CIM formando Como consequência do anúncio feito na Europa, o laboratório fabricante do Nizoral, em conjunto com a agência Therapeutic Goods Administration, decidiu descontinuar a comercialização do cetoconazol oral na Austrália. No Brasil e nos Estados Unidos as agência reguladoras de medicamentos também publicaram informações ressaltando a importância de se restringir o uso do fármaco. O alerta divulgado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) menciona que a bula do Nizoral de uso sistêmico foi atualizada, mantendo apenas as indicações para Tinea capitis, foliculite por Malassezia e candidíase mucocutânea crônica. Segundo a Anvisa, mesmo nestas situações o uso deve ser realizado apenas se os benefícios forem superiores aos potenciais riscos. A agência também informou que o cetoconazol oral está contraindicado em pacientes com doença hepática aguda ou crônica, que os pacientes devem ser avaliados e acompanhados quanto à toxicidade hepática e que está solicitando a inclusão do fármaco na lista de antimicrobianos sujeitos a controle. Referências: AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS. Ketoconazol de administración sistémica (comprimidos): suspensión de comercialización. Disponível em: . Acesso em 10 jan. 14. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Anvisa alerta para o risco de reações hepáticas graves associadas ao uso oral do cetoconazol. Disponível em: . Acesso em 10 jan. 14. EUROPEAN MEDICINES AGENCY. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole. Disponível em: . Acesso em 10 jan. 14. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. Disponível em: . Acesso em 10 jan. 14. NPS MEDICINEWISE. Ketoconazole discontinued. Disponível em: . Acesso em 10 jan. 14. Centro de Informação sobre Medicamentos Farmacêutico, notifique suspeitas de reações adversas a medicamentos através do Sistema NOTIVISA NOTIVISA Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária 6 http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm

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CIM formando En sin o Publicações Informação Ass esso ria CIM/CRF-PR ESCLARECE SOBRE O CONTROLE DE MEDICAMENTOS CONTENDO NEOMICINA A Resolução RDC 20/2011 da Anvisa estabelece que são obrigatórias a retenção e a escrituração das receitas de medicamentos antimicrobianos sujeitos a prescrição cujos componentes ativos estejam listados no Anexo I. Medicamentos de uso tópico dermatológico contendo neomicina ou neomicina associada a bacitracina são isentos de prescrição pela Resolução RDC 138/2003, portanto, as obrigatoriedades impostas pela RDC 20 não se aplicam a eles. Apesar disto, ainda há no mercado medicamentos com esta composição apresentando tarja vermelha. Segundo a Anvisa, a presença da tarja deve ser ignorada nestes produtos e eles devem ser tratados como isentos de prescrição. Os procedimentos de retenção da receita e escrituração necessários, permanecem Alguma substância do medicamento em análise consta no Anexo I da RDC 20? NÃO O medicamento não está sujeito ao controle de antimicrobianos. entretanto, para os medicamentos contendo neomicina em outras apresentações como colírio, solução nasal e creme vaginal. A presença de certos fármacos nos medicamentos tópicos dermatológicos contendo neomicina pode fazer com que o produto passe a ser comercializado mediante apresentação da receita. É o que ocorre no caso da associação da neomicina com corticosteroides. A presença do corticosteroide na formulação faz com que o produto seja sujeito à prescrição, mas não é necessário reter a receita. Para determinar se um medicamento é sujeito às regras da RDC 20, utilize o seguinte algoritmo (ao lado) : Retenção da segunda via da receita e escrituração no SNGPC. O medicamento possui tarja vermelha? SIM Dispensação sem NÃO necessidade de receita nem escrituração. SIM Dispensação com O medicamento contém neomicina ou neomicina + bacitracina para uso dermatológico? apresentação da receita, sem retenção e sem escrituração. SIM Observação: Se o medicamento contiver apenas neomicina ou neomicina+bacitracina, ignorar a tarja vermelha e tratar como medicamento isento de NÃO prescrição. 7 Centro de Informação sobre Medicamentos

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En sin o Publicações Informação Ass esso ria CIM formando Anexo I da RDC 20/2011 1. Ácido clavulânico 2. Ácido fusídico 3. Ácido nalidíxico 4. Ácido oxolínico 5. Ácido pipemídico 6. Amicacina 7. Amoxicilina 8. Ampicilina 9. Axetilcefuroxima 10. Azitromicina 11. Aztreonam 12. Bacitracina 13. Brodimoprima 14. Capreomicina 15. Carbenicilina 16. Cefaclor 17. Cefadroxil 18. Cefalexina 19. Cefalotina 20. Cefazolina 21. Cefepima 22. Cefodizima 23. Cefoperazona 24. Cefotaxima 25. Cefoxitina 26. Cefpodoxima 27. Cefpiroma 28. Cefprozil 29. Ceftadizima 30. Ceftriaxona Centro de Informação sobre Medicamentos 31. Cefuroxima 32. Ciprofloxacina 33. Claritromicina 34. Clindamicina 35. Clofazimina 36. Cloranfenicol 37. Cloxacilina 38. Daptomicina 39. Dapsona 40. Dicloxacilina 41. Difenilsulfona 42.Diidroestreptomicina 43. Diritromicina 44. Doripenem 45. Doxiciclina 46. Eritromicina 47. Ertapenem 48. Espectinomicina 49. Espiramicina 50. Estreptomicina 51. Etambutol 52. Etionamida 53. Fosfomicina 54. Ftalilsulfatiazol 55. Gatifloxacina 56. Gemifloxacino 57. Gentamicina 58. Imipenem 59. Isoniazida 60. Levofloxacina 61. Linezolida 62. Limeciclina 63. Lincomicina 64. Lomefloxacina 65. Loracarbef 66. Mandelamina 67. Meropenem 68. Metampicilina 69. Metronidazol 70. Minociclina 71. Miocamicina 72. Moxifloxacino 73. Mupirocina 74. Neomicina 75. Netilmicina 76. Nitrofurantoína 77. Nitroxolina 78. Norfloxacina 79. Ofloxacina 80. Oxacilina 81. Oxitetraciclina 82. Pefloxacina 83. Penicilina G 84. Penicilina V 85. Piperacilina 86. Pirazinamida 87. Polimixina B 88. Pristinamicina 89. Protionamida 90. Retapamulina 91. Rifamicina 92. Rifampicina 93. Rifapentina 94. Rosoxacina 95. Roxitromicina 96. Sulbactam 97. Sulfadiazina 98. Sulfadoxina 99. Sulfaguanidina 100. Sulfamerazina 101. Sulfanilamida 102. Sulfametizol 103. Sulfametoxazol 104.Sulfametoxipiridazina 105.Sulfametoxipirimidina 106. Sulfatiazol 107. Sultamicilina 108. Tazobactam 109. Teicoplanina 110. Telitromicina 111. Tetraciclina 112. Tianfenicol 113. Ticarcilina 114. Tigeciclina 115. Tirotricina 116. Tobramicina 117. Trimetoprima 118. Trovafloxacina 119.Vancomicina CENTRO DE INFORMAÇÃO SOBRE MEDICAMENTOS DO CONSELHO REGIONAL DE FARMÁCIA En sin o CIM ® CRF-PR Publicações Informação Asse sso DO ESTADO DO PARANÁ CIM FORMANDO - Edição nº 01 - ANO XII - fevereiro de 2014 Pesquisa e elaboração - Centro de Informação sobre Medicamentos Farmacêutico Jackson Carlos Rapkiewicz - CRF-PR 14.200 Farmacêutica Rafaela Grobe - CRF-PR 16.311 ria formando Diagramação Jornalista Responsável Ana Cristina Bruno - MTB 3973 DRT-PR Michelly Monteiro Teodoro Lemes Trevisan - Designer 8

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