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Chimie nouvelle 114

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iSSN 0771-730X - PRiX 10 € - 31ème année (trimestriel) - Bureau de dépôt : Wavre 1 S o c i é t é R o y a l e d e 31 ème année - octobre 2013 c h i m i e N°114

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Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 sommaire directeurs de rédaction Bernard mahieu Ucl, ecole de chimie Place Pasteur, 1 Boite l4.01.07 1348 louvain-la-Neuve bernard.mahieu@uclouvain.be Comité de rédaction Kristin Bartik, UlB Gwilherm evano, UlB Philippe dubois, Umons Sophie laurent, Umons Bernard Joris, Ulg Raphaël Robiette, Ucl damien debecker, Ucl Johan Wouters, UNamur andré colas, dow corning direction technique et publicités ld organisation sprl. ly differding-medinger Rue michel de Ghelderode 33 1348 louvain-la-Neuve tel : +32 10 45 47 77 Fax : +32 10 45 97 19 chimie.nouvelle@ldorganisation.com Enseignement de la chimie 1 La chimie en phylactères : interview de Paul Depovere, auteur du scénario d’« à la découverte de la chimie » B. VAN TIGGELEN Benoît champagne UNamur, département de chimie Rue de Bruxelles, 61 5000 Namur benoit.champagne@unamur.be Infographisme: emmanuel Bonaffini emmanuel.bonaffini@brutele.be Impression: SNel Grafics, liège chimie médicinale 5 The Synthesis of Carbasugars via Ring-closing Metathesis Applied to the Inhibition of M. Tuberculosis Cell Wall Biosynthesis S. EL BKASSINY, S. VINCENT Secrétariat Mme Violaine SIZAIRE ULB avenue Franklin Roosevelt 50, cP 160/07 1050 Bruxelles tel : +32 2 650 52 08 Fax : +32 2 650 51 84 - email : src@ulb.ac.be Fortis : 210-0420804-70 dexia : 088-0169820-65 Comité directeur Conseil de gestion Président Vice-Présidente Présidente sortante Secrétaire général trésorier délégué relations extérieures délégué communication divisions chimie médicinale Jeunes chimistes histoire et enseignement de la chimie délégué essenscia Wallonie Sections locales Bruxelles louvain-la-Neuve mons liège Namur a. de Wit, UlB R. Robiette, Ucl R. muller, Umons a. S. duwez, Ulg d. Vercauteren, UNamur adewit@ulb.ac.be raphael.robiette@uclouvain.be robert.muller@umh.ac.be asduwez@ulg.ac.be daniel.vercauteren@unamur.be e. differding a. Wislez, Ulg B. Van tiggelen c. moucheron, UlB B. Broze, essenscia edmond.differding@belgacom.net arnaud.wislez@doct.ulg.ac.be vantiggelen@memosciences.be cmouche@ulb.ac.be bbroze@essenscia.be a. laudet, lhoist c. Buess, UlB J. marchand, Ucl J.-c. Braekman, UlB P. laurent, UlB P. Baekelmans, Solvay a. colas, dow corning alain.laudet@skynet.be cbuess@ulb.ac.be jacqueline.marchand@uclouvain.be braekman@ulb.ac.be plaurent@ulb.ac.be paul.baekelmans@solvay.com a.colas@dowcorning.com chimie des surfaces 11 Construction de surfaces modifiées par une monocouche de calix[4]arènes : contrôle chimique et spatial à l’échelle moléculaire A. MATTIUZZI, I. JABIN, O. REINAUD, P. HAPIOT et C. LAGROST Jeunes docteurs 16 Conception, synthèse et étude d’inhibiteurs de la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO), une cible prometteuse pour le traitement du cancer L. MOINEAUX 22 Study of New Reactions Catalysed by Copper(I) Complexes: Investigation of Domino Catalysisand Dual Catalysis- Type Reactions F. NAHRA 26 Synthesis and Pharmacological Evaluation of New 5-aryl-1H-imidazoles Derivatives E. VAN DEN BERGE Histoire de la chimie 29 Membres protecteurs de la SRC CYTEC EXXOnMOBIL CHEMICAL ESSEnSCIA-BRUSSEL/BRUXELLES ESSEnSCIA WALLOnIE ESSEnSCIA LOnZA LHOIST SOLVAY TOTAL PETROCHEMICALS RESEARCH FELUY UCB UdIAS Quelques histoires derrière l’Histoire P. DEPOVERE Rubrique de la SRC 32 Calendrier des cours et congrès Pour vous faire membre de la SRC et recevoir gratuitement Chimie nouvelle : il vous suffit de verser au compte 210-0420804-70 la somme indiquée dans le tableau ci-dessous : membres résidant en Belgique et au luxembourg. membres effectifs : 50 euros - participation gratuite ou à prix réduit à toutes les activités de la SRc - abonnement gratuit à la revue “chimie Nouvelle” - accès gratuit à la bibliothèque de la SRc. membres associés : 25 euros - réservé, avec les mêmes avantages que les membres effectifs, aux jeunes diplômés du deuxième cycle pendant deux ans, aux professeurs de l’enseignement secondaire et aux retraités. membres Juniors : Gratuit - réservé aux étudiants de dernière année du 2e cycle universitaire (2e master), des ecoles d’ingénieurs industriels et des graduats en chimie et Biochimie avec les mêmes avantages que les membres effectifs. demandeurs d’emploi : 15 euros - mêmes avantages que les membres effectifs + insertion gratuite dans chimie Nouvelle d’une annonce de demande d’emploi. membres résidant à l’étranger membres effectifs : 60 euros membres associés : 35 euros Parution : trimestrielle Avec le soutien du Fonds national de la Recherche Scientifique. Les articles paraissant dans Chimie nouvelle sont repris dans CHEMICAL ABSTRACTS Editeur responsable : Jean-Claude Braekman, ULB, CP 160/07, avenue Roosevelt 50, 1050 Bruxelles les articles sont publiés sous la responsabilité de leur(s) auteur(s). les annonces publicitaires sont établies sous la responsabilité des firmes. « CHIMIE nOUVELLE » est un titre déposé ISBn 0771-730X

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01 Brigitte VAN TIGGELEN, Dr Sc. Présidente du Centre National d’Histoire des Sciences Memosciences Voie du Vieux Quartier 18 1348 Louvain-la-Neuve Email : vantiggelen@memosciences.be La chimie en phylactères : La chimie en phylactères : interview de Paul Depovere, interview de Paul auteur du scénario Depovere, auteur du scénario d’« à la découverte de la chimie » d’« à la découverte de la chimie » La plupart d’entre nous connaissent bien Paul Depovere qui, en parallèle à son métier de professeur à la Faculté de pharmacie de l’UCL, s’est fait une flatteuse réputation comme auteur et traducteur de nombreux ouvrages de chimie. Il est en effet le traducteur de trois grands traités : Chimie organique (Vollhardt/Schore), Chimie générale (McQuarrie/Rock) et Chimie pharmaceutique (Patrick). Ses ouvrages personnels sont également en nombre. Citons quelques uns des plus récents : La fabuleuse histoire des bâtisseurs de la chimie moderne, La chimie dans tous ses états (Le bêtisier commenté de la chimie), Oh, La chimie ! (Quiz, tours de magie et autres anecdotes chimiques extraordinaires), La classification périodique des éléments: La merveille fondamentale de l’Univers, la plupart édités chez De Boeck ou Dunod. Docteur en sciences, pharmacien et candidat en sciences médicales, il a enseigné la chimie générale, organique et pharmaceutique à l’UCL et à l’Université Laval (Québec). Admis à l’éméritat, il poursuit son activité d’auteur, nourrie de ses années d’enseignement. En 2012, Paul Depovere s’est essayé avec succès à la bande dessinée, en concevant et réalisant « À la découverte de la chimie », un album illustré par Aurélie Koot, qui est paru en décembre. Un mot de la dessinatrice, fraîchement graduée en bandes dessinées à l’Institut Saint Luc : Aurélie Koot a remporté en 2007 le premier prix du concours de BD « 1200 bulles » à Woluwe-Saint-Lambert. Avec un dessin clair, inspiré de documents réels, ou de scènes imaginaires entre un professeur de chimie et son chat, et au moyen d’une palette de couleur agréable, la dessinatrice sert un scénario dense qui entend brosser le portrait de la chimie et de certaines de ses notions essentielles. Le texte qui suit nous fait vivre la rencontre avec un passionné de chimie et de son enseignement, sur tous les tons et à tous les niveaux. Comment vous est venue l’idée d’une bande dessinée pour expliquer la chimie ? Ma démarche est partie d’un constat : les étudiants à qui j‘enseignais trouvaient de moins en moins le courage de lire des textes, ils ont perdu la curiosité de la lecture, qu’il s’agisse de syllabi ou d’ouvrages de référence, au contraire de ce que j’avais connu lorsque j’étais moi-même étudiant. Une bande dessinée, ce n’est pas que de la lecture, il y a des images, on y rencontre des personnages. Et c’est donc une façon d’aller vers ces étudiants, de leur tendre la main, en utilisant un langage qui leur est plus proche pour leur transmettre un peu de chimie en un message que j’ai voulu, non pas édulcoré, mais sélectif. En effet, on ne peut pas dire que ce soit édulcoré car le contenu est quand même fort dense ! Comme me l’a dit un professeur qui m’a succédé dans mon enseignement à Woluwé, c’est concentré, un peu comme un bouillon-cube. Mais j’ai dû faire des choix. Précisément, comment s’est opéré le choix des matières, et la sélection d’un fil conducteur ? Les choix, c’est un peu l’aventure du scénario, puisque je n’avais aucune expérience d’une BD, ni plus particulièrement de la façon d’établir un scénario pour une BD. Donc au départ j’ai commencé par l’aspect strictement historique en partant de la découverte du feu, en passant par les Grecs et les Romains, les Grecs surtout, puis les alchimistes, tout cela j’ai voulu le décrire comme entrée en matière, dans un format court et ramassé en nombre de pages puisqu’il s’agissait essentiellement de présenter les préludes à la chimie. Il ne s’agissait en effet pas d’écrire un livre sur l’alchimie ou les débuts de la chimie, mais d’une mise en bouche. C’est avec ces pages-là que je me suis initié à la technique du scénario BD. Puis, j’ai véritablement démarré avec les premiers « vrais » chimistes que sont Priestley ou Lavoisier, pour aborder la question des atomes et celle qui lui est liée, la question des éléments. En passant bien sûr par la découverte de la molécule, grâce à l’hypothèse d’Avogadro et la notion de mole, essentielle en chimie et si difficile à saisir. Enseignement de la chimie

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02 Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 À partir de là, j’ai quitté le fil purement chronologique, même si je fais de fréquentes références à des tournants et découvertes historiques. De la description des atomes, je passe aux électrons qui sont essentiels en chimie, si l’on laisse de côté la chimie nucléaire. Des électrons, j’ai choisi de passer directement au tableau périodique de Mendeleïev. Les élèves y sont confrontés souvent dès leurs études en Secondaire, mais ne saisissent pas sa cohérence, ce que j’appelle sa mélodie secrète… Il est vrai qu’il est parfois donné, sans aucune entrée en matière ou explication, et qu’il est utilisé à la manière d’une table renfermant un certain nombre d’informations comme autrefois les tables de logarithmes. On en retire des informations sans en comprendre l’agencement, l’articulation… Ni le côté merveilleux puisque finalement, où que l’on regarde dans l’Univers, on retrouve les mêmes éléments qui en composent toute la diversité. Étant ainsi arrivé au tableau périodique qu’il me semblait nécessaire de présenter dès le début, j’ai bifurqué vers un autre aspect de la matière, à savoir les façons dont la matière se présente à nous sous les trois états, gazeux, liquide et solide. L’état gazeux permet de développer les lois des gaz mais aussi les apports de la mécanique statistique, via MaxwellBoltzmann, puis les avancées d’Einstein et de Perrin. Les liquides sont développés aussi, par contre l’état solide est peu présent, si ce n’est à travers les systèmes cristallins. Comme je traite des trois états de la matière, je donne aussi quelques indications sur la thermodynamique qui traite des changements d’état. Je présente finalement les équations chimiques, mais j’ai repris deux exemples qui ne présentent aucun piège ; et j’ai été jusqu’aux oxydoréductions, qui se déroulent soit en milieu acide soit en milieu basique et c’est donc à ce moment que j’explique ce qu’est une base et ce qu’est un acide. La présence presqu’inévitable d’un professeur est compensée par les agissements d’un chat, à la manière d’un contrepoint. Ce personnage du professeur s’imposait puisqu’il fallait quelqu’un d’un peu neutre par rapport à tous les personnages historiques, et bien sûr quelqu’un qui fasse le point, qui « enseigne ». Le professeur ne ressemble à personne en particulier, c’est la dessinatrice qui l’a imaginé, avec sa blouse de laboratoire, bien typique. Par contre le chat existe, et s’appelle Annabelle, qui errait sauvage après avoir été abandonnée, et que j’ai ré-apprivoisée. À son tour, elle apprivoise la chimie ou le professeur, en servant pour ainsi dire de mélange tampon. C’est elle qui réagit, qui s’amuse, qui s’émerveille, qui ponctue le récit en le relançant à l’occasion, ou même qui dit au professeur de s’arrêter quand les développements deviennent trop poussés, par exemple dans la description des systèmes cristallins, ou encore lors de l’exposé de l’équation de Schrödinger.

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La chimie en phylactères 03 suite du scénario, tout en en limitant l’usage, craignant en effet qu’il n’y ait au bout du compte que des « tableaux ». Mais c’est inévitable parce qu’on ne peut pas « emballer » les théories de l’oxydo-réduction et d’autres choses de cette nature, de manière aussi synthétique sans passer par le tableau. Le problème d’une approche purement ludique est de faire perdre au lecteur ou à l‘étudiant le fil des idées. Les tableaux sont là pour ne pas perdre le fil des développements successifs, et permettent éventuellement d’y retourner ultérieurement. Justement ceci montre bien que l’objectif de l’ouvrage n’est pas d’amuser mais d’instruire. En effet l’objectif n’est pas d’amuser, mais bien de faire connaître une science qui est réputée difficile mais qui finalement ne l’est pas quand on s’y plonge avec curiosité. Et pour faire « avaler la pilule », il y aussi un côté ludique, c’est le dessin, un côté chronologique, c’est l’histoire, et en plus, il y a tous ces personnages historiques qui sont dessinés de manière à être ressemblants, et en costume d’époque, ce qui permet de les singulariser. Mais c‘est aussi elle qui jongle avec les orbitales moléculaires… ou avec le proton échangé lors de l’explication de la théorie de Bronsted-Lowry de l‘acidité. Mais il y a un troisième personnage dans cette histoire, un personnage souvent ignoré et pourtant essentiel dans le processus pédagogique… le fameux tableau « noir » (qui est bien vert dans ce cas-ci). On note même la présence de ses « successeurs », les transparents ou les diapositives des projections powerpoint… En effet, je n’y avais pas songé, et même si j’ai été enseignant pendant longtemps, ce n’est pas moi qui l’ai introduit dans l’histoire, mais la dessinatrice. A partir de la page 8, elle recevait le scénario complet, dans lequel j’indiquais ce qui était à « montrer », à mettre en évidence, et c’est elle qui a spontanément eu recours à un tableau. Ensuite j’ai adopté cette manière de faire pour la À quel public cet ouvrage est-il destiné ? Comme on le mentionnait auparavant, le contenu en est très dense et réclame un esprit préparé et une attention soutenue. Cet ouvrage s’adresse à mon sens en priorité aux enseignants du Secondaire et de la première année du baccalauréat. J’entends que certains étudiants eux-mêmes utilisent le livre, davantage en premier bac qu’en secondaire. Il ne peut pas remplacer le cours, mais le compléter ou fournir des moyens mnémotechniques par exemple.

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04 Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 Je vise aussi ceux qui sont curieux de sciences, qui ont une formation de base bien sûr car certains passages comme l’explication de la structure en couches électroniques selon l’Aufbau principe, les règles de Madelung etc…, pour parvenir au tableau périodique est loin d’être évidente pour celui qui n’a jamais fait de chimie ou de sciences. Le contenu s’inspire en réalité de mon expérience d’enseignant, surtout celle acquise lors des cours d’été, et des trucs pédagogiques que j’ai accumulés au cours du temps; ainsi l’idée des boulons et des écrous pour expliquer la différence entre électrolytes forts et faibles. Au terme de l’expérience, quelles sont les limitations du genre qui vous ont gêné dans la genèse de ce texte ? Le nombre de pages est évidemment très restreint par rapport à un manuel… même si par l’image et à travers les personnages on peut faire passer beaucoup de choses en concentré. Il y avait 43 pages à remplir, pas une de plus. Or quand j’ai démarré, je suis moi-même parti à l’aventure, et il a fallu faire des choix, et condenser certains passages pour rester dans le cadre imparti. Et qu’en est-il de l’absence de chapitres ou d’index ? Car il y a des chapitres, même si on passe d’un sujet à un autre selon un fil conducteur fluide, et surtout l’index permettrait de rentrer dans l’ouvrage par une autre voie que le fil conducteur donné. Ou de retrouver un passage, un tableau, une explication, de permettre d’en faire un ouvrage de référence en quelque sorte. C’est vrai qu’une BD ne permet pas de coupures, ni d’index. Encore une limitation due au genre ! Mais l’idée de l’index pourrait s’intégrer dans une réimpression ultérieure, ou à part, dans un petit cahier, ou sur un site. Cela rendrait la BD encore plus utilisable. Y a-t-il une suite prévue ? Le premier tirage de 1700 exemplaires est épuisé et l’ouvrage a déjà été réimprimé – en tenant compte de quelques corrections et de clarifications. Mais les sujets qui n’ont pas été abordés sont en effet nombreux : développer les équations chimiques, la chimie organique, la cinétique ainsi que l’équilibre chimique. La liste est longue et comme le dit Annabelle à la fin de cette BD : « Mais ceci est une autre histoire ! ». L’auteur remercie Madame Saskia Courcelles des Editions De Boeck d’avoir autorisé l’usage des images extraites de la BD qui ponctuent cette interview.

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05 Sandy EL BKASSINY, Stéphane VINCENT Laboratoire de Chimie Bio-Organique (CBO), FUNDP 61 rue de Bruxelles, B-5000 Namur Email : sandy.elbkassiny@unamur.be, stephane.vincent@unamur.be The Synthesis of The Synthesis of Carbasugars via Ring-closing Carbasugars via Ring-closing Metathesis Applied to the Metathesis Applied to the Inhibition of M. Tuberculosis Inhibition of M. Tuberculosis Cell Wall Biosynthesis Cell Wall Biosynthesis Abstract Because Galactofuranose (D-Galf) constitutes an essential part of the cell wall of M. tuberculosis, the inhibition of its biosynthesis pathway has become a therapeutic target. Various molecules containing a structural unit mimicking the galactofuranose monosaccharide have been synthesized as enzyme inhibitors. Our goal is to generate carbasugars derived from cyclohexene in which the ring oxygen is replaced by a methylene group. These pseudosugars are designed to mimic transition states or intermediates involved in the mechanism of UDP-galactopyranose mutase (UGM), an essential enzyme for the viability of M. tuberculosis. Thanks to the construction of this carbocycle by ring-closing metathesis, a set of molecules have been synthesized and their inhibition profile has been evaluated against UGM. Keywords Mycobacteria, tuberculosis, carbasugars, ring-closing metathesis, phosphonates, inhibitors. The glycoconjugates present in the cell wall of mycobacteria (lipoarabinomannan LAM and mycolylarabinogalactan mAG) are essential for the virulence and the survival of this microorganism. The galactofuran, component of mAG, is biosynthesized by three enzymes: UDP-Galactopyranose Mutase (UGM) and two galactofuranosyl transferases (GlfT1 and GlfT2). Compounds inhibiting these three enzymes might thus constitute a new class of antitubercular agents. 2. Occurrence of galactofuranose in nature Galactose is a carbohydrate that can be present as an open chain in equilibrium between two cyclic forms: a pyranose 1 (D-Galp, six-membered ring) and a furanose 2 (D-Galf, five-membered ring) (Figure 1). In mammals, galactose is exclusively found in the pyranose form as a component of many glycoconjugates such as the ABO blood group antigens, the glycosaminoglycan keratan sulfate and many glycolipids.2,3 Interestingly, the furanose form is abundant in protozoa, fungi, bacteria,3-7 lichens and marine organisms, but totally absent in mammals. 1. Introduction Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. Among the most important contagious diseases, TB constitutes a major health problem threatening the world population. In 2011, the bacterium produced 8.7 million new infections and caused 1.4 million deaths.1 The recent appearance of extremely drug resistant strains forces the development of new therapeutic strategies to cure tuberculosis. Among the various pharmacological approaches, the biosynthesis of the cell wall is a validated target for the discovery of anti-tubercular agents. Indeed, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol, three of the first line drugs to treat tuberculosis, are inhibitors of this biochemical pathway. Therefore, new enzymes of the cell wall biosynthesis can be considered as interesting targets. Figure 1: The cyclic forms of D-galactose. In bacteria, b-D-Galf is a component of the glycoconjugates present in Gram positive and Gram-negative bacteria. It exists as Chimie médicinale

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06 Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 a repetitive unit or can form a linkage with other sugars. Some of these bacteria are very pathogenic; in fact, Galf often plays a crucial role in the viability and the virulence of the contagious agent. This sugar has been identified in mycobacteria such as M. tuberculosis or M. leprae. It constitutes the major part of its cell wall, known as mycolyl-arabinogalactan complex (Figures 2 and 3).8 The galactan is formed by up to 30 residues of alternating (1→6) and (1→5) linked b-D-galactofuranosides. 3.1. Biosynthesis of the mycolylArabinoGalactan mAG, a key component of the cell wall. The galactan (represented in green in Figures 2 and 3) is a small polymer linking the outer layer and the inner layer of the cell wall. This polysaccharide is connected to the peptidoglycan by a disaccharide linker and to the mycolic acids by the arabinan. It is composed by a linear chain of 30 residues of alternating b-(1→5), b-(1→6)-D-Galf. In the O-5 of each galactofuranose, three D-Araf are attached via α-(1→5) bond. The main arabinofuranosidic chain contains 31 linear α-(1→5)-D-Araf structures (the arabinan represented in yellow in Figure 2 and in blue in Figure 3), branched in position 2 and 3 via α-(1→2)-D-Araf and α-(1→3)-D-Araf connection.9-11 After the formation of arabinogalactan, an esterification occurs between the terminal Araf moiety and the mycolic acids to afford the whole mAG.12 3. Structure of the mycobacterial cell wall As illustrated in Figures 2 and 3, the cell wall of M. tuberculosis is composed by three major parts: the peptidoglycan (PG), the glycolipid core (LAM, mAGP, LM) and the mycolic acids. 3.2. Galactofuranose biosynthesis The biosynthesis of the galactan is catalyzed by three enzymes (Figure 4): UDP-galactopyranose mutase (UGM) and two galactofuranosyltransferases (GlfT1 and GlfT2). UDP-Galf 5 is the biosynthetic precursor of Galf. It is generated from UDPgalactopyranose 4 by UDP-Galactopyranose Mutase (UGM). Once produced, the two enzymes GlfTs transfer the Galf residues from UDP-Galf to the growing oligosaccharide. These enzymes are attractive targets to develop new therapeutic strategies to combat TB. 4. UDP-Galactopyranose Mutase (UGM) Figure 2: Mycobacterium cell wall and their components (D-Manp = D-mannopyranose, D-Araf = D-arabinofuranose, LM = lipomannan, LAM = LipoArabinoMannan, PG = peptidoglycan, mAGP = mycolylArabinoGalactan). UDP-Galactopyranose Mutase was cloned and identified for the first time in 1996 in E. coli. A radiometric assay confirmed the activity of UGM as being involved in the interconversion of UDP-Galp into UDP-Galf.13 Figure 3: Structure of mAGP complex incorporated in the cell wall of mycobacteria.

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The Synthesis of Carbasugars 07 Figure 4: Biosynthetic pathway of galactofuran. This enzyme, found in many eukaryotic and prokaryotic microorganisms, is crucial for the survival and the virulence of these species.14 Indeed, the deletion of the gene coding for UGM in eukaryotes revealed morphological changes in the cell surface of Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Leishmania major and Aspergillus fumigatus because of the loss of Galf.15-18 In addition, an attenuation of the virulence of L. major and A. fumigatus has been evidenced as a consequence of UGM absence.17,19 On the other hand, UGM has been also identified in prokaryotes such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis and Deinococcus radiodurans13,20-22 as a dimer protein.23 The compounds that present an analogy with UDP-Galf 5 or mimicking the intermediates 10 and 8 constitute an interesting tool to study the mechanism of this essential enzyme. 4.2. Design of UGM transition state analogues Few years ago, Caravano et al. designed some UDP-exoglycals as mimics of the oxycarbenium intermediate 10 (Figure 6). These sugars behaved as time-dependent inactivators of UGM under non-reducing conditions. In comparison to 11a, the molecules 11b and 11c displayed much slower inactivation rates due to the presence of the fluorine atom. It was thus concluded that the mechanism of UGM inactivation proceeds via two-electron processes.25 More recently, our laboratory published the synthesis of a novel series of UDP-galactitol as analogues of the acyclic intermediate 8. The four molecules 12, 13, 14, 15 have in common a UDP and a galactitol subunits that are attached together with different linkers (Figure 7). The binding affinity of these sugars for UGM increase as follows: 15 < 14 < 13 < 12. Compound 12 is the best inhibitor of this series: it binds UGM tightly in a reversible manner which was surprising given the electrophilic nature of the epoxide functionality. It could be concluded that the variation in the orientation of the UDP and the galactitol dramatically affects the binding properties.26 4.1. Mechanism of UGM UGM is a flavoenzyme (an enzyme that binds a FAD cofactor) whose mechanism appears to be totally different from the other FAD binding proteins. This mechanism has thus been the subject of intense investigations, sometimes controversial. Figure 5 describes the mechanistic steps that are usually well-admitted in the literature. The enzymatic reaction begins by the release of UDP, from UDPGalp 4, to provide the oxycarbenium 6. The nucleophilic addition of the FAD on the anomeric position produces a galactose-flavin adduct 7. After ring opening of the cycle, an acyclic intermediate 8 is formed followed by a ring contraction to generate the furanose-flavin species 9. Then, the release of FAD generates an oxycarbenium 10 which, after a nucleophilic attack of UDP, provides UDP-Galf 5 (Figure 5). Figure 5: Possible intermediates involved in the mechanism of UGM.24

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08 Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 Figure 6: Exofluorinated glycals transition state analogues of UGM.25 Figure 7: Synthesis of a series of UDPgalactitols with different electrophilic substituents.26 5. Carbasugars analogues of UGM mechanistic intermediates The carbocyclic structures that we envision to synthesize have been designed to be mimics of UDP-Galf and could also be analogues of the two intermediates 8 and 10 involved in the mechanism of UGM (Figure 8). In one hand, they have the same stereochemical outcome (polyol) than their analogue 5 with the only difference that the ring oxygen of UDP-Galf is replaced by a methylene group which confers some stability for the carbocycle. On the other hand, the cyclohexene with its sp2 character mimics the oxycarbenium 10 and by its extended cycle may also mimic the acyclic galactitol-iminium form 8. According to the previous work of our laboratory, the cyclohexene 16 that we would like to synthesize displays a galactitol chain, a UDP moiety and an extended arm which can increase the flexibility of the cycle (Figure 9). These three elements are necessary for optimizing the binding affinity of the analogues with UGM. Thanks to the carbasugar moiety, the target molecules could be defined as mechanistic intermediate analogues while maintaining UDP as a key subunit of the substrate. Figure 8: Polyhydroxylated cyclohexene 16 as mimics of the mechanistic intermediates 8 and 10. Figure 9: Structural analogy between UDPcyclohexene 16 and UDPgalactitol derivative 12.

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The Synthesis of Carbasugars 09 6. Synthesis of carbasugars via RCM In 1966, McCasland’s group reported the synthesis of “carbohydrate mimetic”27-32 known as carbasugars33. The substitution of the ring oxygen by a methylene group34-36 improves the chemical and enzymatic stability of these derivatives towards degradative enzymes. Indeed, the methylene group, being bioisoster of oxygen, may improve the properties of these carbasugars and make them important synthetic target with a wide range of biological applications. Some carbasugars show antiviral and antitumor properties therefore, they may find applications in the treatment of some diseases such as AIDS and cancer.37-43 Among other methods, ring-closing-metathesis (RCM) has become an important way to prepare carbocycles in the recent literature44-46. This synthetic method allows the transformation of the acyclic sugar into a carbasugar ring, a cyclopentene or cyclohexene derivatives. By using this key transformation, the synthesis can begin with a cheap sugar bearing all the stereochemical information necessary to obtain the final molecule. The cyclohexene 19 can be generated by ring closing metathesis between the two olefins (present in position 1 and 4) that can be introduced further to successive steps starting from the D-galactonolactone 17 bearing the same stereochemistry than galactofuranose (Figure 10). In our original design, we also anticipated that the alkene functionality of the carbasugar subunit could be exploited for the generation of other inhibitors. Strategically, the idea was to use the same synthetic advanced precursors in order to synthesize novel UDP-Galf analogues. Conceptually, we wished to explore further the interactions of UGM with UDP-Galf analogues modified at the anomeric position, a region of the substrate where all the catalytic process occurs. First, we generated two categories of molecules bearing phosphonate and phosphate (R = CH2P and CH2OP, represented in blue in Figure 11) as two functional groups. The UDP-phosphonate carbasugars can be analogues of UDP-Galf, due to the presence of the UDP moiety and the analogy with the sugar part. The presence of a non-scissible C-C bond in the anomeric position gives certain stability towards degradative enzymes. In comparison with UDP-phosphonate pseudosugars, the only difference between the compounds 21 and 22 (Figure 12) is the presence of an oxygen atom between the anomeric position of the carbocycle and the phosphorus atom. By insertion of oxygen, we can extend the bond length and the bond angles which can give flexibility to the system within the UGM active site and then may favor the interactions with the uridine moiety. Furthermore, electrostatic interactions can occur between the phosphate carbasugars and the guanidinium moiety of Arginine (Figure 12). Since phosphonates and phosphates have significantly different pKa’s, these modifications can also influence the binding properties of the inhibitors. Figure 10: Synthetic pathway to generate the cyclohexene 19 from D-galactonolactone 17. Figure 11: Generation of a novel series of UDPcarbasugar by standard and chemoselective derivatization of the alkene. Figure 12: Difference between UDP-phosphonate (21) and UDP-phosphate (22) carbasugars in interaction with UGM.

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10 Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 7. Generation of UDP-galactose analogues as potential UGM inhibitors As illustrated in Figure 13, the alkene functionality can be transformed in one step into a large variety of polyhydroxylated cyclohexanes. The double bond of the cyclohexene 20 can be transformed into various functional groups in one step by hydrogenation, dihydroxylation, epoxidation and cyclopropanation to afford a novel family of UDP-carbasugars. The cyclohexene by its sp2 character will mimic the oxycarbenium intermediate involved in the UGM mechanism. Then, the cyclohexane will give information about the importance of the double bond on the conformation of the UDP-Galf analogues. The replacement of C=C by the diol functionality will allow to favors hydrogen bond interaction with the amino acids or the cofactor within the active site and then increase the affinity with the enzyme. However, the epoxide may give a strained character to the UDP-carbasugar and then may enhance the binding affinity with the enzyme. Finally, the cyclopropane can be an analogue of the epoxide and may give rise to a strong conformational restriction to the carbocycle. 8. Conclusion and outlook To summarize, the aim of this project is to synthesize a family of UDP-carbasugars (cyclohexene) analogues of UDP-Galf in order to study the mechanism and the binding properties of UGM. Two different categories have been synthesized: the molecules with a phosphonate moiety and others with phosphate group. On these two scaffolds, a divergent synthesis has been carried out by functionalizing the double bond of the carbocycle. These products have then be coupled with uridine monophosphate to provide the different UDP-carbasugars. The inhibition properties of all these molecules are underway in our laboratories. Figure 13: Synthesis of a family of UDP-carbasugars as UGM competitive inhibitors. (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) http://www.who.int/gho/tb/en/index.html. Taylor, M. E.; Drickamer, K. Oxford: Oxford University Press 2006. Richards, M. R.; Lowary, T. L. ChemBioChem 2009, 10, 1920. Lederkremer, R. M.; Colli, W. Glycobiology 1995, 5, 547. Houseknecht, J. B.; Lowary, T. Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 677. Pedersen, L. L.; Turco, S. J. Cell. Mol. Life Sci. 2003, 60, 259. Peltier, P.; Euzen, R.; Daniellou, R.; Nugier-Chauvin, C.; Ferrières, V Carbohydr. . Res. 2008, 343, 1897. Takayanagi, T.; Kimura, A.; Chiba, S.; Ajisaka, K. Carbohydr. Res. 1994, 256, 149. Crick, D. C.; Brennan, P. J.; Washington, DC: ASM Press 2008, 25. . .; Mishra, A. K.; Alderwick, L. J.; Rittmann, D.; Tatituri, R. V V Nigou, J.; Gilleron, M.; Eggeling, L.; Besra, G. S. Mol. Microbiol. 2007, 65, 1503. Bhamidi, S.; Scherman, M. S.; Rithner, C. D.; Prenni, J. E.; Chatterjee, D.; Khoo, K.-H.; McNeil, M. R. J. Biol. 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11 Alice MATTIUZZI,1 Ivan JABIN,1 Olivia REINAUD,2 Philippe HAPIOT,3 et Corinne LAGROST 1 3 3 Laboratoire de Chimie Organique, Service de Chimie et Physico-Chimie Organiques, Université Libre de Bruxelles, ULB, Av. F. D. Roosevelt, 50 – CP160/06, 1050 Bruxelles, Belgique, ijabin@ulb.ac.be. 2 Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, PRES Sorbonne Paris Cité, Université Paris Descartes and CNRS, UMR n°8601, 45 rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France. Sciences Chimiques de Rennes, Equipe MaCSE, Université de Rennes 1 and CNRS, UMR n° 6226, Campus de Beaulieu, 35042 Rennes cedex, France. Construction Construction de surfaces modifiées par de surfaces modifiées par une monocouche de calix[4] une monocouche de calix[4] arènes : contrôle chimique et arènes : contrôle chimique et spatial à l’échelle moléculaire spatial à l’échelle moléculaire Introduction La fonctionnalisation de surfaces couvre un large champ d’applications tels que les traitements de surfaces (verres anti-salissures, revêtements antibactériens, peintures facilement lessivables..), les implants biocompatibles, l’électronique moléculaire, les nanomatériaux, les capteurs chimiques et biologiques… Depuis quelques années, ce domaine connaît un essor considérable avec comme but l’apport de nouvelles propriétés à la surface (mouillabilité, résistance à la corrosion, biocompatibilité…). La qualité d’une couche greffée sur une surface peut s’évaluer selon trois critères : son épaisseur, sa résistance (à la température, aux solvants, au vieillissement…) et sa capacité à être utilisée pour l’immobilisation de fonctionnalités très différentes. Le greffage d’une couche nanométrique organisée (appelée communément monocouche) à la surface de matériaux présente un double intérêt. D’une part, il permet un excellent contrôle de l’organisation 2D (à la surface) de la couche greffée, et donc des nouvelles propriétés introduites, et d’autre part le maintien des propriétés intrinsèques du matériau sur lequel on immobilise la couche, comme sa conductivité électrique ou sa transparence. L ’obtention de surfaces fonctionnelles organisées en monocouches est donc très intéressante dans de nombreux domaines d’application comme par exemple l’électronique, l’optique, l’analyse chimique ou biochimique, voire même cruciale dans la mise au point de (bio)capteurs. Actuellement, diverses méthodes principalement chimiques ou électrochimiques existent pour modifier une surface. Parmi les méthodes chimiques, l’adsorption spontanée de thiols sur un substrat métallique ou un oxyde métallique conduit à la formation de monocouches auto-assemblées (« self-assembled monolayers » ou « SAMs ») à la surface du matériau (Figure 1a)1. Cette méthode permet d’obtenir facilement une monocouche homogène possédant une organisation moléculaire importante. Néanmoins, la couche organique ainsi déposée présente des problèmes de stabilité, notamment vis-à-vis de la température, de l’oxydation ou encore de certains solvants, ce qui peut limiter sa durée de vie ainsi que ses conditions d’utilisation. Par ailleurs, il est souvent difficile de conserver l’organisation moléculaire de la monocouche lorsque le thiol porte une molécule volumineuse (l’introduction de tels groupements volumineux conduisant souvent à la création de défauts) (Figure 1b). Une méthode alternative maintenant très répandue consiste à générer électrochimiquement des radicaux aryles via la réduction de sels d’aryldiazonium ; ces radicaux aryles se greffent alors sur la surface de manière covalente et non-corrosive2. De par la nature même de la liaison ainsi créée, la couche organique ainsi déposée est bien plus robuste que celle formée par la stratégie des thiols. Par ailleurs, le greffage à partir de sels d’aryldiazonium est très polyvalent et peut être utilisé pour la fonctionnalisation d’une grande variété de matériaux comme le carbone (carbone vitreux, nanotubes, HOPG, PPF, noir de carbone…), les métaux (Au, Fe, Pt, Cu…), les oxydes métalliques (Fe2O3), les semi-conducteurs (SiH, SiO2, oxydes d’indium-étain…) mais également les isolants (polymères organiques ou verre)3. En effet, les radicaux aryles générés à partir des sels d’aryldiazonium peuvent être produits aussi bien par voie électrochimique, thermique, que chimique (en présence d’agents réducteurs). Malgré ces propriétés intéressantes de polyvalence et de robustesse, cette stratégie présente une difficulté importante en raison de la très grande réactivité des radicaux aryles formés lors de la réduction des sels d’aryldiazonium. En effet, ces radicaux réagissent rapidement avec le substrat à modifier (ce qui est recherché) mais également avec les groupes aryles déjà greffés à la surface. Ceci conduit à la formation d’une structure du dépôt en multicouches désorganisées dont l’épaisseur et l’organisation sont difficiles à contrôler (Figure 1c). La formation d’une Chimie des surfaces

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12 Chimie nouvelle N° 114 - octobre 2013 couche organique fine ou ultra-fine est néanmoins possible par un choix adéquat des conditions expérimentales de l’électrogreffage (nature du solvant, concentration du sel d’aryldiazonium, durée de l’électrolyse ou potentiel appliqué). Cependant, ce type de contrôle reste assez laborieux, surtout lorsqu’il s’agit d’obtenir une couche homogène ultra-fine de manière reproductible. La polymérisation des radicaux aryles peut également être limitée en utilisant des aryldiazoniums judicieusement fonctionnalisés. Par exemple, on peut ralentir les réactions secondaires d’addition des radicaux aryles en introduisant en position méta et para de la fonction diazonium des groupements stériquement encombrants, ce qui permet l’obtention de couches d’épaisseur nanométrique4. Cependant, ces composés sont par nature plus inertes chimiquement et une fois greffés, ils ne peuvent plus être post-fonctionnalisés. Récemment, une autre stratégie a été développée consistant à greffer un sel d’aryldiazonium possédant un groupement protecteur volumineux (GP) et éliminable après greffage (Figure 1d)5. Ce groupement limite l’augmentation de l’épaisseur de la couche et, une fois le greffage effectué, il peut alors être éliminé par une seconde étape de déprotection. Une approche similaire consiste à greffer des sels d’aryldiazonium spécifiques qui forment une multicouche dégradable électrochimiquement ou chimiquement en une monocouche6. Ces procédures de «formation-dégradation» permettent d’obtenir une monocouche organique mais au moins deux étapes sont alors nécessaires. De plus, ces méthodes conduisent à l’immobilisation de monocouches présentant des espaces vides laissés par les groupes protecteurs entre les groupements aryles greffés, ce qui peut être problématique lorsque l’on souhaite obtenir une couche compacte. de calix[4]tétra-anilines. La stratégie développée consiste à greffer des calix[4]arènes via des groupements diazoniums présents sur le grand col du calixarène tandis que le petit col est utilisé pour introduire des groupements présentant la propriété désirée (hydrophobicité, hydrophilicité…) ou des groupements facilement post-fonctionnalisables (acide carboxylique, ester activé, alcyne) (Figure 2). Une fois immobilisés sur la surface, les calix[4]arènes post-fonctionnalisables peuvent servir à immobiliser de manière contrôlée des objets moléculaires destinés à une application donnée. L’un des avantages majeurs de cette méthode est que la structure particulière du calixarène permet d’éviter la polymérisation des radicaux aryles. En effet, les positions en méta de la fonction diazonium sont bloquées par les ponts méthyléniques du système macrocyclique, ce qui permet d’obtenir uniquement une monocouche de calix[4]arènes. Figure 2 : Stratégie développée afin d’obtenir une monocouche dense de calix[4]arènes post-fonctionnalisables. Résultats Synthèse et greffage de calix[4]tétra-anilines. Figure 1 : (a) SAMs avec des simples thiols, (b) SAMs avec des thiols fonctionnalisés, (c) multicouche désorganisée obtenue par la méthodologie des sels d’aryldiazonium et (d) stratégie de protection-déprotection7. Ainsi, malgré l’intérêt technologique évident, il n’existe pas actuellement de véritable méthode générale et efficace pour former des monocouches organiques denses, robustes et post-fonctionnalisables sur tout type de surface (conductrice, semi-conductrice et non-conductrice). Une stratégie innovante et originale de formation de monocouches robustes polyvalentes a été récemment mise au point au sein du Laboratoire de Chimie Organique de l’ULB en collaboration avec deux équipes françaises (Laboratoire MaCSE des Dr. P. Hapiot et C. Lagrost (Rennes) et le Laboratoire LCBPT du Prof. O. Reinaud (Paris))8. Cette stratégie repose sur l’utilisation de calix[4]arènes tétra-diazonium générés in situ à partir Les calix[4]arènes 1-4 comportant des groupements alkyles, fluoroalkyles ou carboxyliques ont été synthétisés selon des procédures classiques développées dans la littérature (Figure 3). Les composés non-fonctionnalisables 1 et 2 ont été utilisés comme composés modèles pour mettre au point la modification des surfaces et leur caractérisation. Les composés présentant des groupements acides carboxyliques ont quant eux été utilisés dans les études de post-fonctionnalisation. Des substrats d’or et de carbone (carbone vitreux et PPF) ont tout d’abord été fonctionnalisés par la réduction des sels de diazonium générés par une diazotation in situ des calix[4]tétraanilines 1-49. La réduction électrochimique a été effectuée soit par six cycles de balayage en potentiel (entre +0.6 et -0.6 V/ ECS), soit en appliquant un potentiel constant (-0.5 V/ECS

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Construction de surfaces modifiées par une monocouche de calix[4]arènes 13 Figure 3 : Electrogreffage des quatre calix[4] tétra-anilines sur des surfaces d’or et de carbone pendant 5 min). Les voltamogrammes cycliques des greffages de 1 et de 2 sur les différents substrats présentent un pic de réduction irréversible à ~ -0.25 V/ECS que l’on peut attribuer à la réduction du sel de diazonium (Figure 4). Par ailleurs, la forte diminution de l’intensité du courant au cours des différents cycles indique le dépôt d’une couche « passivante » sur la surface, reflétant la modification de la surface. Figure 5: Voltampérométrie cyclique de 1 mM Fe(CN)63-/4- dans 1 M KCl sur une électrode de carbone vitreux (ligne pleine) et sur une électrode modifiée après le greffage du calixarène 2 (ligne pointillée). Figure 4 : Voltamogramme cyclique du greffage du calix[4]tétra-diazonium généré in situ à partir du calix[4]tétra-aniline 1 sur une surface de carbone vitreux à 0,1 V/s. Cycle 1 (noir), cycle 2 (rouge), cycle 3 (bleu), cycle 4 (vert), cycle 5 (violet) et cycle 6 (orange). Des mesures d’angles de contact ont également été réalisées sur des surfaces d’or modifiées par les calix[4]arènes 1 et 2 (Figure 6). Des angles de contact de 78 ± 3° pour la surface modifiée avec le calix[4]arène 1 et de 88 ± 2° pour la surface modifiée avec calix[4]arène 2 ont été déterminés alors qu’une surface d’or nue présente un angle de contact de 62 ± 2°. Ces valeurs indiquent que des films hydrophobes se sont formés sur les surfaces d’or lors de l’immobilisation des calixarènes. Par ailleurs, l’angle de contact plus grand pour la surface modifiée avec 2 est en accord avec la nature plus hydrophobe des chaînes O-(CH2)3CF3 du calix[4]arène 2. Des analyses XPS ont ensuite été effectuées sur des surfaces d’or et de PPF modifiées par le calix[4]arène 2 possédant des groupements CF3, ces derniers étant d’excellents marqueurs chimiques pour ce type d’analyse. Des pics caractéristiques des photoélectrons F1s à 688,5 eV et des photoélectrons C1s liés au fluor à 293 eV ont été mis en évidence confirmant la présence de groupes CF3 et donc du calix[4]arène 2 sur la surface. De plus, les analyses XPS ont permis d’estimer un taux de recouvrement en calix[4]arène de 79%, ce qui indique la formation d’une couche dense sur la surface. Caractérisation des surfaces modifiées. Après un rinçage abondant avec différents solvants, les surfaces modifiées ont été caractérisées par différentes méthodes complémentaires. Tout d’abord, les propriétés bloquantes des couches greffées vis-à-vis de la réponse électrochimique de sondes redox comme le Fe(CN)63-/4-, le Ru(NH3)63+/2+ et la dopamine ont été analysées. En comparaison avec une surface nonmodifiée, une inhibition totale de la réponse électrochimique des surfaces modifiées a été mise en évidence pour toutes les sondes redox indiquant la formation d’une couche organique compacte sur la surface (Figure 5).

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