Lilt Prato - Newsletter Gennaio 2013

 

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"Stile di vita e tumori: influenza della restrizione calorica, sindrome metabolica e obesità" Autore: Dr. Roberto Benelli

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stile di vita e tumori dr roberto benelli stile di vita e tumori influenza della restrizione calorica sindrome metabolica ed obesita introduzione il cancro nella gran parte dei casi è da considerare una patologia cronica da cause ambientali che prende origine da un alterazione del genoma e dei meccanismi di sorveglianza e di trasduzione dei segnali all interno della cellula per molti anni alla base degli eventi che portano alla carcinogenesi sono state considerate mutazioni accumulate da una singola cellula durante la sua vita teoria della mutazione somatica smt somatic mutation theory hanahan d e weinberg r.a the hallmarks of cancer cell 2000 100 57-70 nuovi scenari e prospettive si aprono con la elaborazione della più recente teoria di campo dell organizzazione dei tessuti toft=tissue organization field theory secondo questa teoria il cancro è una patologia di un intero tessuto ed è la risultante del venir meno di segnali inibitori provenienti dallo stroma i tessuti sono organizzati sulla base di veri e propri rapporti sociali la cui perdita porta all insorgenza dell evento neoplastico da ciò risulta che perchè un tumore maligno esordisca si sviluppi colonizzi a distanza deve trovare un ambiente favorevole in cui può prosperare sonnenschein e soto theories of carcinogenesis an emerging perspective seminars in cancer biology 2008;18 372-377 e questo il microambiente tumorale che è ricco di ros reactive oxigen species mediatori dell infiammazione cellule del sistema immunitario ormoni fattori di crescita e di sopravvivenza la maggior parte dei quali sono attivati da cellule mesenchimali e infiammatorie il microambiente di conseguenza diventa elemento di primo piano nella cancerogenesi ed accade che una cellula trasformata non prolifera nè acquisisce carattere invasivo e metastatico se il microambiente circostante non è favorevole e non si sviluppano nuovi vasi neoangiogenesi hanahan d e weinberg r.a hallmarks of cancer the next generation cell 2011;144:646-674 sono queste le attuali linee di indirizzo della ricerca oncologica che mira alla scoperta di molecole che interrompono l interazione fra microambiente e cellule tumorali in modo tale da costituire una barriera di difesa contro il cancro.

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the hallmarks of cancer hanahan d e weinberg r.a cell 2000 2011 gli studiosi hanahan e weinberg nel tentativo di razionalizzare la complessità dei fenomeni che entrano in giuoco nella tumorigenesi hanno definito nel 2000 i fattori caratterizzanti the hallmarks of cancer che sono stati rivisti e aggiornati dagli stessi autori nel 2011 alla luce delle più recenti acquisizioni tali fattori sono 1-la persistenza dello stato proliferativo 2-l evasione dai soppressori della crescita 3-la resistenza alla morte cellulare 4-l immortalizzazione 5-l induzione dell angiogenesi 6-l attivazione dell invasione e delle metastasi 7-la riprogrammazione del metabolismo energetico 8-l evasione dall immunodistruzione 9-il microambiente tumorale carcinogenesi teorie smt e toft smt somatic mutation theory e una teoria cellulo-basata carcinogeni causano la propagazione di cellule mutate o inducono mutazioni genetiche che in modo diretto o indiretto controllano la proliferazione cellulare che può acquisire attività neoplastica la causa del cancro secondo questa teoria è insita nelle mutazioni del dna a cui consegue l alterazione nel controllo della proliferazione cellulare o del ciclo mitotico toft tissue organization field theory e una teoria tessuto-basata secondo la quale agenti cancerogeni distruggono i processi di interazione fra le cellule che regolano l organizzazione la riparazione dei tessuti e l omeostasi locale come conseguenza le cellule manifestano la loro capacità a proliferare e migrare smt =somatic mutation theory lo stato di default delle cellule degli organismi animali multicellulari è la quiescenza il target dei carcinogeni è una cellula epiteliale il cancro è una malattia del controllo della proliferazione cellulare le cellule maligne proliferano in modo autonomo senza il controllo dell organismo il cancro è irreversibile toft=tissue organization field theory lo stato di default di tutte le cellule è la proliferazione il target dei carcinogeni sono i tessuti il cancro è una malattia dell organizzazione tissutale il cancro non è indipendente dal controllo dello organismo il cancro è reversibile i tumori ereditari sono causati da mutazioni del dna secondo la teoria smt le mutazioni alterano la proliferazione delle cellule che esprimono la mutazione genetica secondo la teoria toft al contrario i geni mutati determinano una alterazione dell istogenesi ed organogenesi rilievi statistici il 95 di tutti i tumori maligni sono causati da una molteplicità di carcinogeni agenti chimici fisici e biologici presenti nell ambiente tanto che il cancro anche se puo esordire nei giovani e nei bambini è in generale una patologia degli anziani infatti la sua incidenza incrementa con l aumento dell età la spiegazione più plausibile è che la trasformazione della cellula normale in cellula neoplastica avviene per un processo a tappe che richiede diverse mutazioni somatiche nelle persone anziane tali mutazioni hanno avuto tutto il tempo di accumularsi i tumori rappresentano in italia la seconda causa di morte 30 dopo le malattie cardiocircolatorie 38 si stima che nel 2012 siano stati diagnosticati circa 364.000 nuovi casi di tumore maligno in media mille casi al giorno il dato emerge dal volume numeri del cancro in italia 2012 a cura dell associazione italiana di oncologia medica aiom e dell associazione italiana registri tumori airtum nel 2012 inoltre i decessi per tumori sono stimati mediamente in circa 500 casi al giorno complessivamente il 61 delle donne e il 52 degli uomini è vivo a 5 anni dalla diagnosi con una sopravvivenza particolarmente elevata per i tumori più frequenti come quello al

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seno 87 e alla prostata 88 un dato questo da attribuire alla elevata adesione alle campagne di prevenzione da uno studio di popolazione pubblicato su the lancet oncology risulta che nel 2008 nelle nazioni piu sviluppate i tumori della mammella del polmone del colon-retto e della prostata sono responsabili della metà dei casi di cancro e invece ridotta la patologia oncologica di origine infettiva che al contrario incide maggiormente nelle popolazioni sottosviluppate l importante aumento dei tumori e da attribuire in prevalenza a fattori ambientali per i quali è necessario un lungo periodo di latenza e di esposizione ai cancerogeni circa 25 anni prima della comparsa della manifestazione tumorale incrociando i dati di morbilità e mortalità oncologica con gli indicatori di benessere delle nazioni gli autori stimano un trend di crescita complessiva dei nuovi casi di tumore maligno dai 12.700.000 del 2008 ai 22.200.000 del 2030 il cancro e inevitabilmente associato ai paesi più ricchi e con popolazione più longeva solo attuando strategie di prevenzione primaria e possibile invertire la tendenza bray f jemal a grey n et al global cancer transitions according to the human development index 2008-2030 a population-based study lancet oncol 2012 13 790-801 prenderemo di seguito in esame l influenza della restrizione calorica della sindrome metabolica e dell obesità nella insorgenza di eventi tumorali e/o nel condizionarne l evoluzione aiom e airtum 2012 airtum 2006-2008 tassi età specifici x100.000 tutti i tumori maschi e femmine esclusi i carcinomi della cute fonte

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la restrizione calorica numerosi studi dimostrano che la restrizione calorica è in grado di prolungare anche del 30 la vita di topi e ratti di laboratorio e li protegge dal cancro nel 1934 mary crowell e clive mccay della cornell university osservano per la prima volta che ratti sottoposti a dieta ipocalorica ma con un normale apporto di micronutrienti vivono più a lungo mccay e crowell prolonging the life span the scientific monthly 1934;39:405-414 nel 1986 una serie di esperimenti condotti da roy l walford e richard weindruch portano alla conclusione che la restrizione calorica incrementa la durata della vita in ratti di laboratorio gli animali si mantengono apparentemente più giovani e attivi e dimostrano una riduzione di eventi patologici età correlati walford e weindruch the retardation of aging and disease by dietary restriction springfield 1988 nel 2009 colman r.j pubblica sulla rivista science il risultato di una ricerca durata 20 anni su due gruppi di scimmie di cui uno nutrito normalmente e l altro sottoposto a restrizione calorica associata ad aumento dei nutrienti dopo 20 anni l 80 degli animali sottoposti a restrizione calorica era ancora in vita contro il 50 del gruppo nutrito normalmente inoltre nelle scimmie del primo gruppo si verificava una marcata riduzione di malattie degenerative colman r.j et al science 2009 325 201-204 il lavoro di colman ed altri studi condotti su animali da esperimento dimostrano come nei primati la restrizione calorica associata ad incremento dei nutrienti ritarda l invecchiamento aumenta la sopravvivenza previene patologie degenerative dell età avanzata riducendo in modo significativo l incidenza di diabete malattie cardiovascolari atrofia cerebrale e l insorgenza di tumori gli autori hanno osservato che l incidenza di neoplasie l adenocarcinoma gastrointestinale risulta il tumore maligno più frequente nei primati appare inferiore del 50 negli animali sottoposti a restrizione calorica rispetto ai controlli se si escludono le osservazioni sugli animali non vi sono consistenti studi sull uomo atti a valutare gli effetti della restrizione calorica sulla sopravvivenza esistono solo studi di breve durata che dimostrano benefici effetti metabolici inoltre esiste l osservazione che certe popolazioni fra cui gli abitanti dell isola giapponese di okinawa presentano una scarsa incidenza di malattie cardiocircolatorie e di tumori maligni si ritiene che la dieta frugale di queste popolazioni e la restrizione calorica possano essere fattori responsabili dell allungamento della vita hara hachibu mangia sino a quando sei quasi sazio è il detto degli anziani di okinawa gli effetti della restrizione calorica mantenendo un apporto ottimale di nutrienti possono essere riassunti in amigliore capacità di eliminazione di cellule danneggiate e sostituzione delle stesse da parte di nuove cellule derivanti da stem cell bmaggiore protezione delle cellule sane criduzione della velocità di crescita cellulare defficiente produzione di energia per aumento dei mitocondri emaggiore stabilità del genoma fmigliore funzionalità del sistema immunitario ongaro f mangia che ti passa ed piemme 2011 recentemente manuel franco del gruppo di ricerca in epidemiologia sociale e cardiovascolare dell università di alcalà in spagna ha pubblicato uno studio dal quale si evince che l aggravarsi della crisi economica a cuba ha portato dal 1980 al 2010 ad una riduzione di peso della popolazione per un diminuito apporto calorico da scarsità dei generi alimentari ed aumento dell esercizio fisico per un ridotto utilizzo dei mezzi di trasporto motorizzati la perdita di peso nella popolazione generale si è accompagnata al dimezzamento della mortalità per diabete ed a riduzione di un terzo della mortalità per malattia coronarica quanto osservato dimostra l importanza della restrizione calorica nell influenzare la sopravvivenza franco m et al bmj 2013 346:1-9 i numerosi studi sperimentali e clinici confermano i benefici effetti della restrizione calorica nell uomo che concorrono alla riduzione delle malattie età correlate ed hanno un impatto favorevole sulle affezioni tumorali tali effetti favorevoli si realizzano almeno in parte per inibizione delle vie di segnale insulina/igf-1 e mtor da un punto di vista molecolare emerge l importanza del segnale mtor e degli enzimi sirtuine nel mantenimento della sopravvivenza cellulare e nella patologia tumorale l inibizione del primo e l incremento delle sirtuine concorrono all azione protettiva che si manifesta in condizioni di restrizione calorica in modelli animali la restrizione calorica svolge una azione protettiva contro il cancro che per il suo metabolismo ha bisogno di molta energia per promuovere la sintesi di lipidi proteine dna anche nell uomo la riduzione delle calorie nella dieta ha un azione protettiva e permette il prolungamento della sopravvivenza veronesi u la dieta del digiuno ed mondadori,2013 mtor mammalian target of rapamycin mtor è una serin/treonin-protein chinasi citoplasmatica lungo la via di segnale pi3k/akt/mtor coinvolta in numerose funzioni cellulari rappresenta un regolatore centrale della crescita cellulare proliferazione apoptosi autofagia metabolismo e angiogenesi in associazione con altre proteine forma i complessi mtorc1 e mtorc2 le attuali conoscenze indicano che mtor agisce come un master switch nei processi anabolici e

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catabolici cellulari regolando il tasso di crescita e la proliferazione delle cellule la disregolazione del segnale mtorc1 altera il metabolismo corporeo ed è causa di affezioni età correlate diabete invecchiamento per inibizione dell autofagia processo necessario al prolungamento della vita che tende a ridursi con il procedere dell età e affezioni tumorali in cui la proteina è iperegolata nei tumori maligni la network tor rappresenta di conseguenza un importante target terapeutico la rapamicina è il primo inibitore selettivo di mtorc1 ma nel corso degli anni sono stati scoperti altri inibitori di entrambi i complessi e della via di segnale pi3k akt/mtor che possono migliorare la risposta biologica unitamente ad una più completa attività antitumorale schenone et al curr med chem 2011 18:2995-3014 la via di segnale tor è attivata da nutrienti glucosio aminoacidi ac grassi insulina altri ormoni fattori di crescita citochine mitogeni al contrario tale via risulta regolata negativamente dalla ridotta disponibilità di energia restrizione calorica che determina l attivazione di ampk amp-activated protein kinase e di sirtuine che riducono l attivazione di mtor fra i fattori che inibiscono l attività mtorc1 risultano oltre alla restrizione calorica che è noto indurre autofagia la riduzione dei segnali insulina/insulin-like-growth factor igf-1 la rapamicina ed i suoi analoghi la metformina biguanide impiegata per il trattamento del diabete mellito tipo 2 e composti naturali fra cui il resveratrolo il curcumin epigallo-catechina-gallato egcg genisteina indolo-3-carbinolo i3c quercetina ed altri l inibizione dell attività mtorc1 induce due effetti protettivi apreserva la funzione delle cellule staminali stem cells in numerosi tessuti migliorandone la capacità riparativa ed in ultima analisi rallenta la progressione di affezioni età-correlate e prolunga la sopravvivenza ramos f kaeberlein m a healthy diet for stem cells nature 2012;486 477-478 bpreviene la moltiplicazione di cellule aberranti sirtuine sirt1 sirtuine sirt=silent information regulator sono una famiglia di sette enzimi sirts 1-7 de-acetilanti tolgono gruppi acetili da vari substrati attivandoli o disattivandoli richiedono nad nicotinamide adenine dinucleotide per esercitare la loro attività enzimatica nelle cellule la dipendenza da nad collega la loro attività con lo stato metabolico cellulare.

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nad è un cofattore essenziale per molte reazioni biochimiche e la via nad sirtuine ha un notevole impatto sulla funzione dei mitocondri e sull omeostasi metabolica i sette membri delle sirtuine si differenziano fra loro per la diversa localizzazione attività e funzioni sirt1,2 sono localizzate nel citoplasma e nel nucleo sirt 3,4,5 nei mitocondri ed infine sirt 6,7 si trovano nel nucleo kelly g alternative medicine review 2010 15:245-263 alcune sirtuine possono anche rilocalizzarsi in funzione del tipo cellulare o del tessuto stadio di sviluppo stato metabolico condizioni di stress ciò fa pensare che la loro differente ubicazione sia importante da un punto vista funzionale le sirtuine sono adibite ad una molteplicità di funzioni che possono essere riassunte in a regolazione della struttura della cromatina b sopravvivenza cellulare sotto stress cregolazione dell omeostasi metabolica dsviluppo e differenziazione cellulare come conseguenza dello sbilanciamento energetico si possono sviluppare numerose patologie in cui le sirtuine sono coinvolte fra cui il diabete le malattie cardiovascolari neurodegenerative il cancro le sirtuine entrano in giuoco in una complessa rete di segnali adibiti alla crescita cellulare e alla progressione del ciclo all integrità del genoma e alla morte cellulare dalla loro funzione dipende la modulazione dei processi fisiologici cellulari in condizioni di stress la restrizione calorica promuove la sopravvivenza cellulare mediante induzione di sirtuine ed in particolare di sirt1 morris bj free radic biol med 2013 56:133-171 quest ultima è in grado di deacetilare proteine citoplasmatiche e nucleari che controllano processi quali l apoptosi ed il metabolismo cellulare regola la produzione di insulina e di glucosio il metabolismo lipidico il metabolismo mitocondriale la sopravvivenza cellulare e l autofagia tale processo geneticamente determinato fa si che parti di citoplasma organelli intracellulari e proteine vengano sequestrati in vacuoli autofagosomi e destinati alla degradazione nel comparto lisosomiale i processi autofagici contribuiscono in tal modo al mantenimento dell omeostasi intracellulare assicurando il turnover delle componenti soprannumerarie senescenti e/o danneggiate in caso di carenza di nutrienti l autofagia fornisce substrati metabolici alle cellule che sono necessari per la sopravvivenza per le sirtuine 1,2,3,6 è stata dimostrata la funzione regolatrice dei fattori di trascrizione hif-1 e nf-kb.

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l attivazione di sirt1 deacetila i fattori di trascrizione hif1-alfa hypoxia inducible factor e nf-kb nuclear factor-kappab morris bj free radic biol med 2013 56:133-171 causandone l inibizione questa azione è particolarmente interessante considerando il ruolo centrale di questi fattori in numerose vie di segnale coinvolte nella infiammazione l invecchiamento il cancro e la sua progressione la resistenza ai chemioterapici hif1alfa e nf-kb regolano infatti la trascrizione di centinaia e centinaia di geni che controllano processi vitali della cellula tafani m et al frontiers in pharmacology 2013 4 sirtuine inoltre riducono l attivazione di mtor un particolare interesse suscita la scoperta di modulatori delle sirtuine sirt1 tali composti mimando la funzione degli enzimi deacetilasici sono allo studio sia per l attività antiaging ma anche per la prevenzione del cancro fra i composti naturali che mimano le sirtuine una particolare attenzione è rivolta al resveratrolo questo composto mima sirt1 e gli effetti della restrizione calorica senza richiedere l adesione ad una dieta severa altri polifenoli tè verde broccoli soia attivano sirt1 e possono entrare a far parte di una dieta epigenetica costituita da alimenti che influiscono sulla regolazione dell espressione genica per la prevenzione del cancro li y bmc medicine 2011 9:98 agenti farmacologici che incrementano l attività delle sirtuine hanno un potenziale clinico nella terapia del diabete malattie cardiovascolari osteoporosi artrite etc recenti studi dimostrano come sirt1 ha un doppio ruolo nel cancro operando sia come soppressore che come promotore tumorale l azione protettiva si esplica nel mantenere la stabilità del genoma e nel limitare la durata della vita replicativa al contrario la promozione della sopravvivenza in condizioni di stress da parte delle sirt può essere direttamente coinvolta nella tumorigenesi bosh-presegue e vaquero genes cancer 2011 2.648-662 futuri studi potranno indicare se la modulazione delle sirtuine possa avere implicazioni nel trattamento del cancro.

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la sindrome metabolica s.m la sindrome metabolica nota come sindrome da resistenza insulinica è una condizione ad elevata incidenza nei paesi occidentali in italia si calcola siano affetti il 25 dei soggetti di sesso maschile ed il 27 delle femmine in età adulta villarini e allegro prevenire i tumori mangiando con gusto ed sperlingpaperback 2012 dalla prima descrizione di reaven banting lecture 1988 role of insuline resistance in human disease diabetes 1988;37:1595-1607 numerose sono le definizioni che sono state adottate per la sindrome metabolica recenti studi supportano l ipotesi che la s.m ,o suoi componenti possono essere fattori eziologici per numerosi tumori maligni favorirne la progressione e condizionare i risultati dei trattamenti in uno studio condotto a milano riportato da pothiwala et al metabolic syndrome and cancer metabolic syndrome and related disorders 2009 7:279-288 su 16677 soggetti in terapia per iperlipemia diabete ipertensione seguiti per otto anni sono stati diagnosticati il 4,9 di tumori nel periodo considerato componenti della s.m sono rappresentate da dislipidemia ipertensione arteriosa alterazioni della glicemia obesità addominale o viscerale e/o insulinoresistenza più recentemente sono stati inclusi nella sindrome lo stato pro-infiammatorio e pro-trombotico la steatosi epatica non alcolica l apnea notturna tanto da richiedere ulteriori approfondimenti per arrivare a criteri uniformi di definizione della s.m kassi et al metabolic syndrome:definitions and controversies bmc medicine 2011;9:48 nella tabella sono indicati i fattori caratterizzanti la sindrome che si accompagna ad insulinoresistenza e ad elevati livelli di insulina plasmatica che rappresentano probabilmente il meccanismo primario responsabile della maggior parte delle manifestazioni sovrappeso ed obesità sono condizioni frequenti nella s.m e sebbene non tutti i soggetti in tale stato presentano alterazioni metaboliche la maggior parte di essi manifesta insulinoresistenza acidi grassi liberi non esterificati prodotti dal tessuto adiposo si mobilizzano e nel fegato determinano un aumento di produzione di glucosio trigliceridi e lipoproteine vldlvery low-density lipoprotein riducono la sensibilità insulinica nel muscolo ed incrementano la produzione di fibrinogeno e pai-1plasminogen activator inhibitor-1 sebbene obesità ed insulinoresistenza si pongano al centro della fisiopatologia della sindrome metabolica una serie di altri fattori come lo stress cronico l ipersecrezione di mediatori dello stress come il cortisolo l alterata regolazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene il sistema nervoso autonomo partecipano alla s.m l aumentata produzione di ros reactive oxygen species in numerosi tessuti è stata collegata all attivazione del sistema reninaangiotensina-aldosterone che è implicato nello sviluppo di insulino-resistenza ossido nitrico no stress infiammatorio ed ossidativo giuocano un ruolo importante nella fisiopatologia della ipertensione nella s.m l insieme dei fattori interconnessi incrementano il rischio di malattie cardiovascolari diabete mellito tipo 2 etc come precedentemente detto la s.m con le alterazioni metaboliche e molecolari che ne conseguono rappresenta un fattore di rischio per patologia tumorale un recente studio epidemiologico condotto da ricercatori di atlanta usa dimostra che il diabete tipo 2 che data da lungo tempo anche se ben controllato è un fattore di rischio importante per tutti i tipi di cancro inoltre la prevalenza stimata per cancro in tutte le sedi risulta 1,3 volte più elevata nei diabetici di tipo 2 in trattamento insulinico rispetto ai soggetti in terapia solo con antidiabetici orali chaoyang li et al prevalence of diagnose cancer according to duration of diagnose diabetes and current insulin use among u.s adult with diagnose diabetes diabetes care 2013 8 la s.m influenza il rischio neoplastico e la progressione tumorale primariamente attraverso alterazioni ormonali che si associano ad obesità centripeta ed a resistenza insulinica 1-resistenza insulinica e/o obesità sono associate ad iperinsulinemia e ad incremento della biodisponibilità di insulin-like growth factor-1 igf-1 il growth hormone gh rappresenta lo stimolo primario per la produzione di igf-1 nel fegato insulina può stimolare la produzione di igf-1 sia iperregolando i recettori gh epatici sia determinando nel fegato una ridotta regolazione di igf binding protein-1 igfbp-1 e aumentando quindi la biodisponibilità di igf-1 insulina e igf-1 sono potenti mutageni e possono stimolare la proliferazione cellulare inoltre igf-1 ha azione antiapoptotica angiogenetica per incremento della produzione di vegf vascular endothelial growth factor l attivazione dei recettori igf-1 stimola le vie di segnale mapk mitogen activated protein kinases e pi3/akt coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza cellulare dal momento che molte neoplasie maligne presentano iperespressione dei recettori igf-1 si suppone che lo stimolo alla produzione di tale fattore da parte di insulina in soggetti con neoplasia affetti da s.m e obesità favorisca la proliferazione neoplastica 2-la s.m determina uno squilibrio ormonale degli ormoni androgeni ed estrogeni insulina e igf-1 riducono la produzione di shbg sex hormone binding globulin e determinano incremento della frazione libera del testosterone e elevazione di estradiolo plasmatico libero.

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di conseguenza possono favorire tumori ormono-dipendenti mammella endometrio prostata 3-obesità si associa ad incremento di leptina e di altre adipocitochine e a riduzione di adiponectina ormoni prodotti dagli adipociti di cui il primo stimola la crescita cellulare mentre il secondo la contrasta 4-obesità determina uno stato infiammatorio cronico di basso grado che è coinvolto nella carcinogenesi e nella progressione tumorale il tessuto adiposo è infatti in grado di attirare i macrofagi che sono alla base dell aumentata secrezione di molecole pro-infiammatorie tnf-alfa il-1 il-6 che attivano il fattore di trascrizione nf-kb nuclear factor kappab che a sua volta attiva la sintesi di citochine infiammatorie chemochine ciclossigenasi cox-2 fattori di crescita e di sopravvivenza proteine antiapoptotiche etc benelli e gavazzi la via di segnale ikk/nf-kb ed partneship 2007 lo stato infiammatorio cronico è generalmente ad un livello subclinico e quindi non rilevabile con i comuni esami nei casi più importanti si evidenzia tuttavia un incremento della proteina-c-reattiva pcr da quanto detto risulta che la s.m incrementa il rischio oncogeno ma anche la progressione tumorale e il rischio di ricorrenza attraverso modificazioni ormonali incremento della proliferazione cellulare attività angiogenetica danno proteico ossidativo e ridotta attività degli enzimi antiossidanti che proteggono dalle azioni mutagene dei ros reactive oxygen species creazione di uno stato infiammatorio cronico con incremento di citochine proinfiammatorie per attivazione del fattore di trascrizione nf-kb anche ppars peroxisome proliferatoractivated receptors primariamente espressi nel fegato sono collegati a disordini metabolici e implicati nella crescita neoplastica tanto da essere considerati molecole target per lo sviluppo di farmaci specifici la dislipidemia nella s.m è stata associata a rischio neoplastico in numerosi studi alti livelli di trigliceridi sono stati associati con un incremento di rischio di carcinoma della mammella in post menopausa e di cancro della prostata l anomalo metabolismo del colesterolo può contribuire allo sviluppo ed alla progressione del carcinoma prostatico può infatti influenzare alcuni segnali di trasduzione da epidermal growth factor receptor egfr ad akt1 e così pure da il-6 a stat3 che promuovono la crescita tumorale in studi epidemiologici bassi di livelli di hdl sono stati associati al cancro del polmone ed al rischio di sviluppare neoplasie ematologiche per valori di hdl 20mg/dl se prendiamo in considerazione l iperglicemia questa condizione oltre a stimolare la produzione di insulina determina l aumento di radicali liberi e può fornire energia utile per la crescita di cellule tumorali esiste un legame fra diabete tipo 2 e cancro della prostata soggetti diabetici con neoplasia prostatica hanno un incremento di rischio per tutte le cause di morte rispetto ai non diabetici nei diabetici inoltre la neoplasia è più aggressiva da un lavoro di xiang the association between metabolic syndrome and the risk of prostate cancer journal of experimental clinical cancer research 2013 32:9 si evince come soggetti con s.m presentano carcinomi prostatici di alto grado più aggressivi ed in stadio clinico più avanzato inoltre hanno un rischio maggiore di ricorrenza biochimica e di progressione dopo prostatectomia radicale e di mortalità cancro-specifica.

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sindrome metabolica è coinvolta nello sviluppo e progressione di alcuni tumori maligni quali il cancro della mammella dell endometrio del colon-retto del pancreas se prendiamo in considerazione le cause della sindrome metabolica queste comprendono a cause acquisite inattività fisica cause alimentari quali l elevata assunzione di carboidrati con la dieta il consumo di alcol etc il sovrappeso e l obesità bcause genetiche cbassi livelli di testosterone non da cause neoplastiche d terapie antitumorali ormonoterapia nel cancro della prostata inibitori dell aromatasi nel cancro del seno terapie target

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riguardo alle cause acquisite da una metanalisi condotta dall università di leicester risulta che il cambiamento del modello nutrizionale/stile di vita determinano regressione della sindrome in misura maggiore odd ratio 3,81 rispetto al trattamento farmacologico odd ratio 1,59 da questa osservazione scaturisce l importanza delle norme dietetiche e dell attività fisica nel contrastare la s.m se prendiamo in esame la sindrome metabolica da trattamenti ormonali risulta che soggetti con carcinoma della prostata in blocco androgenico continuativo orchiectomia farmacologica con agonisti lhrh etc va incontro ad insulino-resistenza e s.m in circa 12 mesi nel 50 dei casi si instaura infatti una sintomatologia da ipogonadismo caratterizzata da incremento dell indice di massa corporea bmi incremento della massa grassa sottocutanea e viscerale decremento della massa magra riduzione della forza muscolare osteoporosi disfunzione erettile anemia etc nei casi in deprivazione androgenica l obesità addominale l iperglicemia l incremento dei trigliceridi plasmatici risultano le alterazioni prevalenti che predispongono al rischio cardiovascolare braga-basaria m et al metabolic syndrome in men ing long-term androgen-deprivation therapy j clin oncol 2006;24:3979-3983 in questi pazienti si assiste anche ad un rapido incremento del psa alla riduzione del tempo medio a progressione 16 vs 36 mesi e della sopravvivenza media 36,5 vs 46,7 mesi flanagan et al presence of the metabolic syndrome is associated with shorter time to castration-resistant prostate cancer ann oncol 2011 2:801-807 sindrome metabolica può instaurarsi anche in pazienti con cancro del seno in trattamento con inibitori dell aromatasi che bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni tali farmaci contribuiscono alla dislipidemia e ad eventi cardiovascolari anche terapie target fra cui gli inibitori della via di segnale mtor mammalian target of rapamycin quali temsirolimus impiegato per la terapia del carcinoma renale possono determinare alterazioni metaboliche iperglicemia ipertrigliceridemia ipercolesterolemia redig e munshi metabolic syndrome after hormone-modifyng therapy risks associated with antineoplastic therapy oncology 2010 24:839-844

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obesità e tumori da molti anni sono oggetto di studio i rapporti fra obesità e tumori è stata infatti documentata l associazione fra incremento dell indice di massa corporea imc o bmi il rischio di sviluppare un tumore maligno e la mortalità da cancro i dati statistici sull avanzamento dell obesità in europa e in italia riportati al 15° congresso internazionale di endocrinologia tenuto a firenze nel 2012 costituiscono un fenomeno allarmante risulta infatti che il 12 della popolazione europea è affetta da obesità mentre il 40 è in sovrappeso in italia dai dati che si ricavano dal sistema di sorveglianza okkio alla salute promosso dall apposito ministero il 22,1 dei bambini fra gli 8 e i 9 anni risulta in sovrappeso ed il 10,2 è obeso in età adulta la percentuale di obesi è del 9,9 mentre i soggetti in sovrappeso raggiungono il 34,4 per un totale di trenta milioni di italiani dobbiamo di conseguenza aspettarci un incremento della patologia cardiovascolare diabete altre patologie croniche e tumori se non si porrà un freno al dilagare di tali condizioni in campo oncologico l obesità si accompagna al rischio di numerosi tumori fra cui il cancro della mammella del colon-retto endometrio ovaio esofago pancreas rene fegato colecisti mieloma multiplo linfoma n.h leucemia ed a carcinomi della prostata di alto grado e più aggressivi l obesità ha anche un effetto negativo sui risultati del trattamento e sulla sopravvivenza come osservato nei tumori della mammella e del colon obesità è caratterizzata da ipertrofia ed iperplasia degli adipociti l ammasso di adipociti diviene ipossico e secerne citochine che stimolano l angiogenesi nel tessuto adiposo vengono anche secrete citochine proinfiammatorie interleuchine etc che promuovono insulinoresistenza e incrementano i livelli ematici di trigliceridi che sono uno dei fattori della sindrome metabolica da un recente studio di niloofar taghizadeh del dipartimento di epidemiologia dell università di groningen asco chicago 2012 su 8465 soggetti non affetti da patologia tumorale seguiti dal 1965 risulta che ala mortalità per tutti i tipi di cancro è significativamente aumentata nei casi con incremento del bmi e risulta maggiore nel sesso femminile b la mortalità per cancro della prostata è aumentata in misura marcata nei soggetti con bmi elevato cil decremento del bmi riduce la mortalità specie nel sesso femminile da una metanalisi eseguita da okabayashi et al am j gastroenterology 2012 107:1175-1185 individui con bmi 25 hanno un alta prevalenza di tumori del colon-retto rispetto ai soggetti normopeso e possibile che elevati livelli di insulina e di igf-1 in soggetti obesi promuovano lo sviluppo della neoplasia national institutes health usa 2012 da uno studio di bracci et al obesity and pancreatic cancer overview of epidemiologic evidence and biologic mechanisms molecular carcinogenesis 2012 51:53-63 l obesità incrementa il rischio di cancro del pancreas ne influenza la prognosi e riduce la sopravvivenza.

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