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Revista de la Real acadèmia de medicina de les Illes Balears. Volumen 27, número 1.

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volum 27 · núm.1 gener abril 2012 publicació de la reial acadèmia de medicina de les illes balears http www.ramib.org http www.medicinabalear.org sumari nota del director 5 editorial diabetes mellitus tipo 2 ¿debe ser la cirugía metabólica parte del armamentarium terapéutico 6-9 bartolomé burguera originals valor de la expresión del arn mensajero de la isocitrato deshidrogenasa idh1 como predictor de agresividad en gliomas 10-18 m sampol lópez m brell doval r guevara de bonis j ibañez domínguez m e couce matovelle las cefaleas sus terapias y riesgos potenciales de accidentalidad la percepción subjetiva del paciente 19-28 mª t vicente-herrero mª v ramírez iñiguez de la torre l m capdevilla garcía a a lópez-gonzález mª j terradillos garcía c santamaría navarro paresia del nervio radial en las fracturas humerales complejas caso clínico y revisión de la literatura 29-33 a cañellas trobat a jato díaz a cañellas ruesga resultado funcional y nivel de complicaciones tras la implantación de prótesis arpe® en el tratamiento de la rizartrosis 34-41 x terrades cladera g salvá coll c pérez uribarri x martí cabrer c de la calle martínez articles especials investigació a l atenció primària de mallorca 42-49 m esteva j ripoll s march a leiva m guillén e torres c vidal x llabrés j llobera imatge diagnÒstica mujer con ulceraciones faciales 50-51 j gutiérrez de la peña llibres uso racional de la píldora postcoital de rafael ceballos atienza 52 j march noguera programa de premis per al curs 2012 53-54 normas de publicaciÓn 55-56 issn 1579 5853

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w w w medicinabalear o r g publicació quatrimestral de la reial acadèmia de medicina de les illes balears director macià tomàs salvà consell editorial subdirector redactor en cap coordinador de secció vocals a arturo lópez gonzález josé l olea vallejo joan march noguera revistes i llibres ferran tolosa cabani marta couce matovelle joan buades reinés miquel a limón pons mª teófila vicente-herrero virgili páez cervi consell científic mª josé anadón baselga universidad complutense de madrid miquel capó martí universidad complutense de madrid antonio coca payeras universitat de barcelona leopoldo forner navarro universitat de valència alexandre garcía-mas universitat de les illes balears antoni gelabert mas universitat autònoma de barcelona federico hawkins carranza universidad complutense de madrid gabriel martí amengual universitat de barcelona rosa pulgar encinas universidad de granada ciril rozman universitat de barcelona amb el patrocini de i la col·laboració de revista inscrita en el Índice médico español dialnet latindex catálogo i doaj edita reial acadèmia de medicina de les illes balears campaner 4 baixos 07003 palma de mallorca tel 971 72 12 30 email info@ramib.org pàgina web http www.ramib.org imprimeix estudi trama tel 971 51 05 98 www.estuditrama.com david@estuditrama.com dipòsit legal pm 486 95 issn 1579 5853

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junta directiva de la reial acadèmia de medicina de les illes balears president vicepresident secretari general vicesecretari tresorer bibliotecari bartolomé anguera sansó macià tomàs salvà pere riutord sbert josep f forteza albertí juana mª sureda trujillo ferran tolosa cabani acadèmics d honor 2003 excm sr santiago grisolia garcía premi príncep d astúries 2007 excm sr ciril rozman premi jaime i acadèmics numeraris m.i sr miguel munar qués m.i sra juana mª román piñana m.i sr josé tomás monserrat m.i sr guillermo mateu mateu m.i sr arnaldo casellas bernat m.i sr josé miró nicolau excm sr bartolomé anguera sansó m.i sr bartolomé nadal moncadas m.i sr alfonso ballesteros fernández m.i sr francesc bujosa homar m.i sr ferran tolosa cabani m.i sr macià tomàs salvà m.i sr alvaro agustí garcía-navarro m.i sra juana mª sureda trujillo m.i sr juan buades reinés m.i sr josé l olea vallejo m.i sr pere riutord sbert m.i sr joan besalduch vidal m.i sr fèlix grases freixedas m.i sr antonio cañellas trobat m.i sra marta couce matovelle m.i sr josep f forteza albertí protectors de la reial acadèmia conselleria de salut i consum del govern de les illes balears banca march grupo serra col·legi de metges de les illes balears asisa oxidoc benefactors de la reial acadèmia d manuel cifré ramos consell de mallorca patrocinadors de la reial acadèmia clinica rotger fundación mapfre médicos rosselló tirme usp clínica palmaplanas

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 journal summary editor s note 5 editorial type 2 diabetes mellitus should we count on metabolic surgery as part of its therapeutic armamentarium 6-9 bartolomé burguera original articles messenger rna expression value of isocitrate dehydrogenase idh1 as a predictor of agressiveness in gliomas 10-18 m sampol lópez m brell dova r guevara de bonis j ibañez domínguez m e couce matovelle headaches their therapies and potential accident risks factors patient subjective perception 19-28 mª t vicente-herrero mª v ramírez iñiguez de la torre l m capdevila garcía a.a lópez-gonzález mª j terradillos garcía c santamaría navarro radial nerve palsy in complex humeral fractures case report and literature review 29-33 a cañellas trobat a jato a cañellas ruesga functional outcome and level of complications after implantation of prosthesis arpe® in the treatment of rhizarthrosis 34-41 x terrades cladera g salvá coll c pérez uribarri x martí cabrer c de la calle martínez special articles research on primary care in mallorca 42-49 m esteva j ripoll s march a leiva m guillém e torres c vidal x llabrés j llobera diagnostic image woman with facial ulcers 50-51 j gutiérrez de la peña books rational use of the postcoital pill by rafael ceballos atienza 52 joan march noguera 2012 awards program 53-54 information for authors 55-56 3

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nota del director el gener de 1986 medicina balear va aparèixer amb l objectiu d omplir un buit en la bibliografia biomèdica illenca i esdevenir un canal de promoció del coneixement un mitjà de difusió d articles d investigació originals i un fòrum d intercanvi d idees científiques obert als professionals de totes les branques de les ciències de la salut costs que ofereix anunciàrem llavors el nostre propòsit d emprendre a medicina balear una nova etapa que seria només en format digital amb lliure accés a tots els seus continguts complim aquell objectiu amb aquest número que posam no ja a les mans dels lectors sinó a disposició seva exclusivament per via electrònica el primer del nou cicle som conscients que els investigadors com els altres professionals de les ciències de la salut són productors i consumidors d informació científica és a dir alhora són autors i lectors potencials i un dels principals reptes de futur de la nostra revista és captar i fomentar el seu interès per això cal integrar millor medicina balear en les plataformes de recursos i serveis documentals de literatura biomèdica en internet seguint la via oberta per la incorporació passada de medicina balear a dialnet latindex Índice médico español i més recentment la biblioteca digital de la universitat de les illes balears i doaj i aprofitar les vies de distribució d informació institucionals i col·legials un segon objectiu a considerar és augmentar l exposició i visibilitat dels continguts aprofitant iniciatives innovadores com són les xarxes socials a més és convenient fer per reforçar el perfil pluridisciplinar de la publicació en el marc de les ciències de la salut i ampliar el seu àmbit preferent als articles i treballs que tenguin per àmbit els territoris de la conca mediterrània occidental aquest pas al format només electrònic marca una fita significativa en la trajectòria de medicina balear una revista que mentre tira a tira va complint anys i s encamina als seus primers trenta de vida pretén basar el seu dinamisme en la capacitat d adaptació i resposta a les exigències d un món en canvi constant macià tomàs salvà director de llavors ençà la revista ha procurat respondre tant a les expectatives dels autors com als requeriments dels lectors destinataris uns i altres de les seves pàgines al llarg de vint-i-set anys de publicació contínua en edició impresa mentre el nostre món transitava cap a la diversitat i la complexitat també ha fet per adaptar-se als canvis tecnològics així l edició digital va obrir el 2005 una nova etapa en el sistema d edició i distribució de medicina balear en resposta a l evident necessitat d oferir als usuaris l accés més àgil i apropiat als seus continguts si aquesta innovació va millorar el sistema de visualització de la revista l obertura el 2009 de la web pròpia www.medicinabalear.org va reforçar-la des d aquell any fins avui medicina balear mantenia una edició limitada en paper per tal d atendre tant l enviament a les biblioteques de facultats de medicina hospitals i institucions sanitàries de referència com les subscripcions i els exemplars pels autors conseqüents amb els nous temps quan el format electrònic es va imposant en tota casta de revistes fins i tot en aquelles de més llarga tradició en suport paper per mor de les òbvies facilitats de consulta la major difusió i la reducció de 5

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medicina balear 2012 27 1 6-9 editorial diabetes mellitus tipo 2 ¿debe ser la cirugía metabólico parte del armamentarium terapeútico bartolomé burguera endocrinología hospital universitario son espases iunics palma de mallorca la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 dmt2 son dos problemas sanitarios fuera de control y con un coste económico muy significativo1-5 sus proporciones son ya epidémicas en la mayor parte del mundo se estima que actualmente existen 246 millones de personas afectadas de dmt2 en todo el planeta una cifra que puede llegar a los 380 millones en el año 2025 si se cumplen las últimas predicciones en españa los resultados preliminares del estudio di@bet.es sitúan la prevalencia de dmt2 en el 12 en nuestro país mientras que la prevalencia de obesidad se sitúa alrededor de 33%6 hace unos meses se presentó en mi consulta un paciente de 51 años con dmt2 hipertensión dislipemia gastritis y un índice de masa corporal imc de 31 kg/m2 en total tomaba ocho pastillas diarias su hemoglobina glicosilada hba1c era 8.4 y quería ser considerado para cirugía bariatrica tras indicarle que no era candidato para dicha cirugía pues su imc debía ser superior a 35 kg/m2 no volvió a presentarse en mi consulta hasta hace un mes su imc era 27 kg/m2 su analítica mostraba una hba1c y ldl normales y me indicó que sólo tomaba una pastilla para controlar su tensión arterial una visita a su hija enfermera en una clínica de cirugía bariatrica en brasil y $8.000 del coste de la cirugía tubulización gástrica habían tenido un efecto dramático mejorando su calidad de vida control de su dmt2 y riesgo cardiovascular no menos importante fue el ahorro que esta cirugía habrá tenido en nuestro sistema nacional de salud evitando probablemente en este paciente el coste del tratamiento una enfermedad crónica como es la diabetes y dislipemia esta historia verídica debe ser puesta en el contexto de que la cirugía bariatrica cb es actualmente el tratamiento de la obesidad mórbida más efectivo evidenciando las limitaciones del abordaje médico a esta patología7-10 en consecuencia cada año se operan más pacientes con obesidad y las listas de espera de cb llegan a los 3 años en muchos hospitales españoles ya que la cb no se encuentra recogida en el real decreto 1030/2006 15 de septiembre que garantiza la realiissn 1579-5853 zación de la cirugía en un plazo inferior a 6 meses la cb ha demostrado tasas de resolución de dmt2 muy importantes 50-85 en un plazo de días después de la cirugía incluso antes de que se haya producido una pérdida de peso significativa7-10 esta tasa de resolución de dmt2 se correlaciona inversamente con los años de duración de la misma y con el peso del paciente9 la asociación americana de diabetes indica que la dmt2 es actualmente una enfermedad crónica y no curable a través del tratamiento con medicamentos 11 prueba de ello es que a nuestros pacientes con dmt2 y sobrepeso imc 25-30 kg/m2 u obesidad grado i imc 30-35 kg/m2 no obesos mórbidos les ofrecemos tratamiento médico que en la gran mayoría de los casos se acompaña de un aumento progresivo de la dosis del medicamento y la adición sucesiva de nuevos fármacos hasta la utilización definitiva de insulina toda esta progresión terapéutica está íntimamente asociada a un aumento de peso con un avance en los grados de obesidad pasando de grado i a grado ii-iii en consecuencia una de las preguntas actualmente más relevantes en el campo de la endocrinología es la siguiente si la cb cura/mejora la dmt2 y es más efectiva cuantos menos años de evolución tenga la dmt2 y antes de desarrollar imc elevados ¿por qué no enviamos a cirugía a nuestros pacientes mal controlados con tratamiento farmacológico temprano en el curso de su dmt2 antes de que la reserva pancreática se haya agotado y sea demasiado tarde para potencialmente remitir su diabetes diversos grupos hemos tratado de investigar cómo funciona la cb para así poder empezar a desarrollar tratamientos médicos alternativos a la cirugía7 9 10 12 13 sin embargo todavía no tenemos un claro entendimiento de los mecanismos responsables de esta mejora de la sensibilidad a la insulina y su duración especialmente en pacientes con dmt2 y un menor imc inicialmente se pensó que la ghrelina podría ser responsable de la pérdida de peso tras la cb14 sin 6

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 editorial embargo estudios posteriores han mostrado evidencias sólidas del papel limitado que ghelina parece tener ayudando a perder peso tras la cb15-19 estudios recientes sugieren que las incretinas especialmente el glp-1 podría ser en parte responsable de la resolución de la dmt2 e incluso de la reducción de apetito que en muchos casos se asocia a la cb glp-1 es un péptido sintetizado por l-células del intestino distal que se libera en respuesta a la ingestión de nutrientes20 y estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa además el glp-1 regula el apetito21 y se ha demostrado que sus niveles aumentan después de la cb la utilización de análogos de glp-1 como liraglutida o exenatida pueden ser una opción atractiva de tratamiento para dmt2 y la obesidad la posibilidad de que la cb o cirugía metabólica en pacientes sin obesidad mórbida sea considerada un posible tratamiento de la dmt2 en pacientes con obesidad grado i ha sido recientemente revisado por lautz d et al.22 en diabetes care bajo el título el gran debate medicina o cirugía estos autores evaluan los posibles mecanismos responsables de la pérdida de peso y de la mejora de la diabetes tras la cirugía y tratamiento médico esta revisión señala que para cambiar las indicaciones de práctica clínica y utilizar procedimientos de cb en grados menores de obesidad y más temprano el curso de la dmt2 se deben de llevar a cabo estudios que comparen el tratamiento quirúrgico con el tratamiento médico en esta revisión se recogen los 11 ensayos clínicos registrados en www.clinicaltrials.gov que comparan varias técnicas quirúrgicas con un tratamiento médico en pacientes con dmt2 e imc entre 27 y 43 kg/m2 22 existen igualmente varios artículos en la literatura describiendo la utilización de la cb metabólica como tratamiento de la dmt2 en sujetos con sobrepeso y obesidad grado i7-10 uno de ellos todavía en fase de reclutamiento corresponde al dr schauer de la universidad de cleveland el ensayo clínico stampede que incluye pacientes con imc 27-40 kg/m2 que son randomizados a uno de estos tres brazos tratamiento con insulina bypass gástrico o gastrectomia tubular23 el grupo del dr scopinaro12 también ha publicado reciente el efecto de la diversión biliopancreática dbp en una serie de 30 pacientes con dmt2 y con imc de 25 a 35 kg/m2 sus datos mostraron que la dbp tuvo un efecto muy beneficioso sobre la dmt2 en estos pacientes sin causar una pérdida excesiva de peso un año después dbp el 83 de los pacientes estaban controlados sólo con dieta y sin tratamiento con antidiabéticos orales o insulina igualmente un estudio observacional retrospectivo fue llevado a cabo por curvelo et al.24 en 27 pacientes con imc de 30-35 kg/m2 sometidos a bypass gástrico para el tratamiento de dmt2 sus datos mostraron una mejoría del 100 en glucemia y una resolución del 48 de dmt2 hasta hace poco carecíamos de medios eficaces y fiables para la pérdida de peso a largo plazo en el contexto de ensayos clínicos multicéntricos sin embargo los recientes ensayos clínicos aleatorios estudio sueco obesidad y otros7 25 han demostrado una reducción significativa en el peso corporal así como importantes beneficios a largo plazo sobre comorbilidades de la obesidad especialmente dmt2 y una reducción de la mortalidad aunque la cb resulta en una gran mejoría y en muchos casos curación de la dmt 2 carecemos sin embargo de ensayos clínicos aleatorizados prospectivos que comparan directamente la eficacia de la cirugía bariátrica en la mejora de la dmt2 y sus complicaciones a largo plazo con un tratamiento médico en pacientes con sobrepeso y obesidad grado i que son las que tienen más posibilidades de resolver su dmt 2 de por vida22 en esta línea la declaración consenso de la 1ª cumbre de cirugía de diabetes dss realizada en roma en marzo del 2007 para desarrollar directrices para el empleo de cirugía metabólica para tratar dmt2 indica lo siguiente un abordaje quirúrgico puede ser apropiado como una alternativa no primaria para tratar la dmt2 que no está controlada en pacientes adecuados para cirugía con imc 30-35 kg/m2 y que las técnicas quirúrgicas bypass duodenal-yeyunal interposición ileal gastrectomía tubular y mangas endoluminales deberían ser usadas sólo en el contexto de ensayos clínicos aprobados por comités Éticos26 cada vez más expertos en obesidad mórbida27-29 postulan que debemos considerar el operar a nuestros pacientes diabéticos temprano en el curso de su enfermedad antes de que sea demasiado tarde una revisión del tema por fried m et al30 señala que ensayos clínicos prospectivos y randomizados que evalúen la importante pregunta de si el tratamiento quirúrgico o el tratamiento médico es el tratamiento óptimo en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso son ahora nece7

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 editorial sarios de la misma forma la revisión recientemente publicada por villamizar y pryor27 en el journal of obesity indica es importante el promover la financiación de proyectos que estudien la seguridad efectividad y coste-eficacia de la cirugía metabólica en pacientes con obesidad grado i y diabetes mellitus tipo 2 el impacto médico y económico de esta eventual recomendación sería inmenso ya que entre el 6-8 de la población podría ser candidata a cirugía metabólica la cb ya se realiza en pacientes diabéticos con imc 35-40 kg/m2 con comorbilidades y tenemos datos sólidos sobre su efectividad y seguridad mejorando o curando la dmt2 en esta subpoblación9-11 31 ante esta circunstancia es imperativo que pongamos en marchas ensayos clínicos en nuestro país que nos permitan averiguar hasta qué punto la cirugía metabólica debe ser considerada un tratamiento seguro y efectivo para tratar a nuestro pacientes con diabetes y obesidad grado i que no están bien controlados con tratamiento médico nejm 357 741-752 8 pories wj et al who would have thought it an operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus ann surg 1995 222:339-50 discussion 350-2 9 schauer pr burguera b kelley d et al outcomes after laparoscopic roux-en-y gastric bypass for morbid obesity ann surg 2000 232:515-29 10 scopinaro n adami gf marinari gm et al biliopancreatic diversion world j surg 1998 22:936-46.17 schauer pr burguera b et al effect of laparoscopic roux-en y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus ann surg 2003 238:467-84 11 american diabetes association.diagnosis and classification of diabetes mellitus diabetes care 2011 jan;34 suppl 1:s62-9 12 scopinaro n adami gf papadia fs camerini g carlini f briatore l d alessandro g parodi c weiss a andraghetti g catalano m cordera r the effects of biliopancreatic diversion on type 2 diabetes mellitus in patients with mild obesity bmi 30-35 kg/m2 and simple overweight bmi 25-30 kg/m 2 a prospective controlled study obes surg 2011 13 aguirre v et al 2008 an endoluminal sleeve induces substantial weight loss and normalizes glucose homeostasis in rats with dietinduced obesity obesity silver spring 16 2585­2592 14 cummings de weigle ds frayo rs breen pa ma mk dellinger ep purnell jq plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery n engl j med 2002 may 23;346 21 1623-30 15 fruhbeck g rotellar f hernandez-lizoain jl et al fasting plasma ghrelin concentrations 6 months after gastric bypass are not determined by weight loss or changes in insulinemia obes surg 2004 14 1208-15 16 faraj m havel pj phelis s et al plasma acylation-stimulating protein adiponectin leptin and ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects j clin endocrinol metab 2003 88 1594-602 17 holdstock c engstrom be ohrvall m et al ghrelin and adipose tissue regulatory peptides effect of gastric bypass surgery in obese humans j clin endocrinol metab 2003 88 317783 18 couce me cottam dr teijeiro r esplen j schauer p burguera b impact of gastric bypass surgery on plasma ghrelin levels a negative answer obes surg 2006 16:870-8 19 adami gf cordera r andraghetti g et al changes in serum ghrelin concentration following biliopancreatic diversion for obesity obes res 2004 12 684-7 bibliografía 1 flegal km cm carroll md ogden dl johnson cl prevalence and trends in obesity among us adults 1999-2000 jama 2002 288 1723-1727 2 wyatt sb winters kp dubbert pm overweight and obesity prevalence consequences and causes of a growing public health problem am j med sci 2006;3314 166­74 3 report of a who consultation on obesity geneva 3­5 june 1997 obesity preventing and managing the global epidemic who publications geneva 1997 4 devol r bedroussian a an unhealthy america the economic burden of chronic disease santa monica california milken institute 2007 5 martinez j moreno b martinez-gonzalez ma prevalence of obesity in spain obes rev 2004 3:171-2 6 estudio di@bet.es centro de investigación biomédica en red de diabetes y enfermedades metabólicas asociadas ciberdem nota de prensa madrid 7 de octubre de 2010 7 sjostrom l narbro k sjostrom c d karason k larsson b wedel h lystig t sullivan m bouchard c carlsson b bengtsson c dahlgren s gummesson a jacobson p karlsson j lindroos a k lonroth h naslund i olbers t stenlof k torgerson j agren g carlsson l m.s the swedish obese subjects study 2007 effects of bariatric surgery on mortality in swedish obese subjects 8

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 editorial 20 wang t.t et al ileal transposition controls diabetes as well as modified duodenal jejunal bypass with better lipid lowering in a nonobese rat model of type ii diabetes by increasing glp-1 ann surg 2008 247 968­975 21 vilsboll t zdravkovic m le-thi t et al liraglutide a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog given as monotherapy signifi cantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes diabetes care 2007 30 1608­10 22 lautz d halperin f goebel-fabbri a goldfine ab the great debate medicine or surgery what is best for the patient with type 2 diabetes diabetes care 2011 34:763-70 23 kashyap sr bhatt dl schauer pr stampede investigators bariatric surgery vs advanced practice medical management in the treatment of type 2 diabetes mellitus rationale and design of the surgical therapy and medications potentially eradicate diabetes efficiently trial stampede diabetes obes metab 2010 12:45224 de sa vladimir curvelo tavares ferraz alvaro a campos josemberg m ramos almino c araujo jose guido c ferraz edmundo m gastric bypass in the treatment of type 2 diabetes in patients with a bmi of 30 to 35 kg/m2 obesity surgery 2011 21:283-7 25 buchwald h avidor y braunwald e jensen md pories w fahrbach k schoelles k bariatric surgery a systematic review and meta-analysis jama 2004 292 1724-37 26 rubino f kaplan lm schauer pr cummings de the diabetes surgery summit consensus conference recommendations for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus annals of surgery 2010;2513 399­405 27 villamizar n pryor ad safety effectiveness and cost effectiveness of metabolic surgery in the treatment of type 2 diabetes mellitus j obes 2011;2011 790683 28 rubino f et al the mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes ann surg 2006 244 741­749 29 cohen rv schiavon ca pinheiro js correa jl rubino f duodenal-jejunal bypass for the treatment of type 2 diabetes in patients with body mass index of 22­34 kg/m2 a report of 2 cases surgery for obesity and related diseases 2007;32 195­197 30 fried m ribaric g buchwald jn svacina s dolezalova k scopinaro n.metabolic surgery for the treatment of type 2 diabetes in patients with bmi <35 kg/m2 an integrative review of early studies obes surg 2010 20:776-90 31 burguera b agusti a arner p baltasar a barbe f barcelo a breton i cabanes t casanueva ff couce me dieguez c fiol m fernandez real jm formiguera x fruhbeck g garcia romero m garcia sanz m ghigo e gomis r higa k ibarra o lacy a larrad a masmiquel l moizé v moreno b moreiro j ricart w riesco m salinas r salvador j pi-sunyer fx scopinaro n sjostrom l pagan a pereg v sánchez pernaute a torres a urgeles jr vidal-puig a vidal j vila m critical assessment of the current guidelines for the management and treatment of morbidly obese patients j endocrinol invest 2007 30:844-52 32 pories wj dohm gl full and durable remission of type 2 diabetes through surgery surg obes relat dis 2009 5:285-8 9

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medicina balear 2012 27 1 10-18 original valor de la expresión del arn mensajero de la isocitrato deshidrogenasa idh1 como predictor de agresividad en gliomas m sampol lópez2 m brell doval3 r guevara de bonis2 j ibáñez domínguez3 m e couce matovelle1 1 servicio de anatomía patológica 2 biobanco huse 3 servicio de neurocirugía hospital universitario son espases palma de mallorca resumen los gliomas son el tipo más común de tumor cerebral primario en humanos cinco genes codifican para la isocitrato deshidrogenasa idh1/2/3a/3b/3g mutaciones somáticas puntuales en el gen idh1 son frecuentes en gliomas la mayoría transiciones de una sola base 395g-a y están asociadas a una mayor supervivencia de esos pacientes con glioma cuando los comparamos con aquellos que no tienen la mutación entre las consecuencias funcionales de la mutación de la idh1 estudios demuestran un fuerte descenso en la producción de nadph reducido dependiente de isocitrato en las células investigamos la expresión del arnm del idh1 y la presencia o ausencia de la mutación g395a en una serie de gliomas en particular estudiamos 38 casos de gliomas y 7 metástasis analizando el centro y la periferia de muestras en fresco y resección en bloque no encontramos diferencias entre las regiones central y periférica con respecto a la expresión del arnm y la mutación de idh1 sin embargo podemos observar una mayor expresión del arnm de idh1 y una menor incidencia de la mutación en tumores de alto grado cuando los comparamos con aquellos de bajo grado este estudio muestra que los gliomas con idh1 normal tienen una mayor expresión de arnm independientemente de la zona del tumor esto podría conducir a un aumento en la actividad enzimática y mayor presencia de nadph lo cual se necesita para el crecimiento celular así el mayor poder de reducción de estas células podría explicar la mayor agresividad de estos gliomas palabras clave glioma expresión idh1 mutación idh1 resección en bloque abstract gliomas are the most common type of primary brain tumors in humans five genes encode for isocitrate dehydrogenase idh1 idh2 idh3a idh3b and idh3g somatic point mutations in idh1 are frequent in gliomas most mutations for idh1 are single base transition substitutions 395g_a and are associated with longer survival in patients with glioma when compared with those gliomas without idh1 mutations among the functional consequences of idh1 mutation some studies have shown a strong decrease in the isocitrate dependent production of reduced nadph production in the cells we investigated mrna expression of idh1 and the presence or absence of the g395a mutation in a subset of gliomas specifically we studied 38 cases of glioma and 7 methastasis analyzing central and peripheral regions from fresh and en block resection specimens we found no differences between central and peripheral regions in regard to idh1 mrna expression and g395a idh1 mutation however we identified a significantly higher expression of idh1 mrna and a lesser incidence of mutation in high grade gliomas when compared with low grade ones this study shows that those gliomas with idh1 wt are associated with higher expression of idh1 mrna independently of the tumor area this could in turn lead to an increase in enzyme activity and more presence of nadph which is needed for cellular growth the greater reducing power in these cells could account for the greater aggressiveness of these gliomas key words glioma idh1 expression idh1 mutation block resection data de recepció 16-x-2011 data d acceptació 13-xii-2011 issn 1579-5853 10

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 valor de la expresión del arn mensajero de la isocitrato deshidorgenasa idh1 como predictor de agresividad en gliomas correspondencia hospital universitario son espases carretera de valldemossa 79 07010 palma de mallorca islas baleares spain teléfono 871 20 50 50 introducción los gliomas son los tumores cerebrales más frecuentes e incluyen una gran variedad de tipos histológicos y grados de malignidad según la clasificación de la oms1 siendo responsables de aproximadamente 13.000 muertes al año el diagnóstico y el tratamiento de los gliomas varían en función del tipo de tumor su agresividad y su localización en general los gliomas de grado i clasificados por la oms se consideran benignos siendo curables mediante resección quirúrgica completa y muy raramente evolucionan a lesiones de mayor grado2 por otra parte los gliomas de grado ii y iii son invasivos progresan hacia lesiones mayores y tienen mal pronóstico a pesar de los avances en técnicas quirúrgicas radioterapia y quimioterapia los gliomas de grado iv glioblastomas que son la forma más invasiva siguen teniendo muy mal pronóstico3,4 generalmente debido a la adquisición de quimioresistencia por parte de las células neoplásicas el agente quimioterápico más usado la temozolamida tmz es un agente alquilante cuya acción radica en bloquear el ciclo celular mediante una acción directa sobre el adn nuclear e induciendo apoptosis la meta de muchas líneas de investigación es la de conseguir influir sobre la sensibilidad de las células neoplásicas a estas terapias en los últimos años una molécula crucial en la generación de poder reductor celular el enzima isocitrato deshidrogenasa idh en particular su isozima idh1 se ha asociado de forma muy directa a los gliomas en el año 2008 se descubre a través de un estudio de secuenciación genómica que el 12 de sus gbm presentan mutaciones en el gen de la idh12 la mutación del gen idh1 ha sido identificada en la mayoría de gliomas astrocíticos de grado ii y grado iii oligodendrogliomas y gliomas oligoastrocíticos sugiriendo un evento inicial común entre estos tumores histológica y biológicamente tan diversos5 6 con incidencias de hasta un 75 en grados ii y iii así como en glioblastomas secundarios asociándose con una mejor supervivencia en estos pacientes datos acordes con los obtenidos en nuestra población de estudio7 la idh1 que se encarga de transformar el isocitrato a cetoglutarato mediante descarboxilación oxidativa8 tiene tres isoformas las isoformas 1 y 2 utilizan nicotinamin adenina dinucleótido fosfato nadp como cosustrato mientras que la isoforma 3 requiere de nicotinamin adenina dinucleótido nad la mutación de la idh1 en el codón g395a se traduce en el aminoácido arginina situado en la posición 132 de la proteína y situado en el centro activo del enzima donde tiene lugar la conversión del sustrato además la idh1 mutada usa cetoglutarato como sustrato para producir 2-hidroxiglutarato y resulta en una fuerte disminución en la producción del nadph poder reductor para muchas rutas biosintéticas además la mutación r132 del idh1 se ha visto que favorece una nueva conformación activa del enzima incrementando su afinidad por el nadph favoreciendo aún más la reducción de cetoglutarato a 2hidroxiglutarato lo cual reduce la disponibilidad del -cetoglutarato citosólico y de nadph9 hay estudios recientes que han examinado si la mutación o el estatus del idh1 en gliomas pude predecir la respuesta al tratamiento en estos pacientes si las mutaciones del idh1 tienen un valor predictivo en diferentes subgrupos de glioma o si son indicativos de un régimen de tratamiento específico todavía se desconoce y requiere investigación adicional10 por otra parte los perfiles de expresión proporcionan un método objetivo para clasificar los tumores11 12 hasta ahora estudios previos han demostrado que los perfiles de expresión se correlacionan mejor con el pronóstico que la histología13 e incluso se puede utilizar para predecir el pronóstico de los pacientes14 la expresión de idh1 también se ha correlacionado con el grado histológico y el subtipo de glioma yaunque es sabida la capacidad de invasión de estos tumores no existen estudios previos sobre la expre11

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 valor de la expresión del arn mensajero de la isocitrato deshidorgenasa idh1 como predictor de agresividad en gliomas sión de este gen que comparen las regiones centrales y marginales del tumor utilizando un modelo de estudio bien caracterizado en nuestro grupo analizamos regiones distantes central y periférica procedentes de resecciones en bloque de gliomas así con la intención de profundizar en el conocimiento sobre la heterogeneidad de los gliomas uno de los objetivos de nuestro estudio ha sido analizar las diferencias de expresión del gen idh1 entre las regiones centrales y periféricas de estos tumores bles legales firman un consentimiento informado para participar en este estudio criterios de exclusión 1 evidencia previa de no adherirse a otros procedimientos o protocolos médicos 2 no haber firmado el consentimiento para estudio o no existir un responsable legal o familiar que pueda proveer de autorización para realizar el estudio 3 a pesar de haber firmado el consentimiento para participar en este estudio haber revocado su consentimiento tras la cirugía 4 no ser posible distinguir la región periférica de la central en la pieza de resección tumoral 5 el material reservado para diagnóstico neuropatológico no es considerado representativo y es necesaria la utilización del material congelado para su evaluación histopatológica protocolo de muestreo el material de estudio consistió en la revisión de información obtenida de los historiales clínicos base de datos informatizada de los sujetos de estudio y la utilización de material excedente del necesario para fines diagnósticos siguiendo en todos los casos el siguiente protocolo -el neuropatólogo tomó muestras periféricas y centrales de aproximadamente 1 mm3 para realizar impronta y extensiones que sirvieron para su diagnóstico intraoperatorio fig 1 -se valoraron los márgenes y se procedió a la obtención de tres muestras periféricas y tres centrales a modo de capas de cebolla y siempre en este orden de margen de resección quirúrgica a región central de la pieza estas muestras se utilizaron para extracción de adn arn y para examen histológico fig 2 análisis de mutación del idh1 extracción de adn para la extracción de adn utilizamos el kit de extracción qiamp mini kit qiagen y una vez obtenido medimos su concentración con el espectrofotómetro nano drop 1000 thermo fisher scientific usa material y métodos muestras tumorales en primer lugar los pacientes del estudio fueron admitidos en el servicio de neurocirugía donde se determinaron candidatos a resección tumoral completa la obtención de muestras tumorales de pacientes diagnosticados de tumor cerebral se realizó en nuestro hospital hospital universitario son espases huse con un protocolo bien estipulado para la obtención y manejo de dichas muestras se estudiaron un total de 45 casos entre los que encontramos 7 gliomas de bajo grado 25 astrocitomas de alto grado 6 gliomas con componente oligodendroglial y 7 metástasis todos ellos clasificados según la oms los criterios de inclusión y exclusión que se utilizaron para este fin fueron criterios de inclusión grupo a experimental glioma pacientes adultos diagnosticados de tumor cerebral y candidatos a cirugía después de su evaluación multidisciplinar por el comité de neurooncología del huse que durante la intervención quirúrgica se diagnosticaron de glioma por estudio histopatológico intraoperatorio sin historia clínica previa significativa y que además hayan firmado ellos mismos o sus responsables legales un consentimiento informado para participar en este estudio grupo b control metástasis pacientes adultos que son diagnosticados de tumor cerebral y son candidatos a cirugía después de su evaluación multidisciplinar por el comité de neurooncología del huse que durante la intervención quirúrgica se diagnosticaron de tumor metastásico por estudio histopatológico intraoperatorio sin historia clínica previa significativa y que además ellos mismos o sus responsa12

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medicina balear vol.27 núm 1 2012 valor de la expresión del arn mensajero de la isocitrato deshidorgenasa idh1 como predictor de agresividad en gliomas figura 1 mapa de la disección del tumor valoración de las regiones del tumor región central englobada por el círculo interior y región periférica situada por fuera del círculo exterior amplificación por pcr para la amplificación por pcr se utilizaron 20ng del adn extraído y se amplificó un fragmento de 129 pares de bases de longitud abarcando el dominio catalítico de idh1 el cual incluye el codón 132 los primers de idh1 utilizados se encontraban a una concentración 0.4µm y fueron primer forward f-cggtcttcagagaagccatt y primer reverse r-gcaaaatcacattattgccaac utilizamos un buffer en condiciones estándar de 20ng de adn y hotstart taq polimerasa qiagen para la amplificación del fragmento de adn se llevaron a cabo 35 ciclos para la desnaturalización a 95ºc durante 30s alineamiento a 56ºc durante 40s y elongación de la cadena a 72ºc durante 50s en un volumen final de 20 µl los productos obtenidos de la pcr se comprobaron con electroforesis en gel de agarosa 1.5 tae 1x para asegurarnos del tamaño del fragmento de adn por último purificamos con el kit mini elute qiagen secuenciación del adn se utilizaron 2µl del producto de amplificación de la pcr para llevar a cabo la secuenciación utilizando el bigdyeterminator v 3.1 sequencing kit applied biosystems foster city usa la cantidad de producto de amplificación de adn estaba entre 30-50 ng a una concentración de 20-50 ng/µl la cantidad de primer era de 3.2 pmol y una concentración de 3.2 pmol/µl se realizaron 25 ciclos de 96ºc durante 1m 96ºc durante 10s 50ºc durante 5s y 60ºc durante 4m figura 2 secciones del tumor región central en la parte inferior de la imagen y región periférica del tumor en la parte superior para cada muestra amplificada para cada primer idh1 f sq 5 cggtcttcagagaagccatt-3 y idh1 r sq 5 gcaaaatcacattattgccaac-3 las secuencias se determinaron usando el secuenciador semiautomático abi 3100 genetic analyzer applied biosystems foster city usa y chromas 2 technelysium pty ltd software análisis de expresión idh1 extracción del arn y rt-pcr para evaluar los niveles de arnm del idh1 el arn total fue extraído de las muestras de tejido fresco tanto del centro como de la periferia de los tumores a estudiar utilizando tripure isolation reagent roche diagnostics sl basel switzerland de acuerdo con el protocolo establecido por la casa comercial la eficiencia y pureza de la extracción se comprobó mediante nanodrop a continuación 1µg de arn total fue utilizado para la síntesis de cdna llevada a cabo con random primers hexamers la pcr se llevó a cabo con power sybr green pcr master mix applied biosystems warrington uk en una 7500 real time pcr system applied biosystems warrington uk la secuencia de los primers para la idh1 y para los tres housekeeping genes que se utlizaron para normalizar la expresión del arnm son idh1 f sq-5 acaggagacgtccaccaatc-3 y r sq-5 gctttgctctgtgggctaac-3 abl1 f sq-5 13

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