Genética das Populações

 

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© 2008 dos autores sociedade brasileira de genética direitos reservados desta edição editora sbg sociedade brasileira de genética ribeirão preto sp ilustração da capa william smellie a sett of anatomical tables 1754 courtesy of historical collections services claude moore health sciences library university of virginia capa cubo multimidia beiguelman bernardo genÉtica de populaÇÕes humanas bernardo beiguelman ribeirão preto sbg 2008 235p i autor ii título.

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genÉtica de populaÇÕes humanas bernardo beiguelman professor emérito da universidade estadual de campinas unicamp membro titular da academia latinoamericana e da academia brasileira de ciências membro titular fundador da academia de ciências do estado de são paulo para sylvinha nossos filhos giselle evane lílian e luciano heitor in memoriam e nossos netos mayara noam rafael amir luciana e nicolle beatriz.

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genÉtica de populaÇÕes humanas Índice introduÇÃo 8 capÍtulo 1 a lei de hardy e weinberg 9 premissas para o estabelecimento da lei de hardy e weinberg 9 as populações humanas e a lei de hardy e weinberg 14 estimativa das freqüências gênicas e de heterozigotos de genes autossômicos quando existe relação de dominância entre os fenótipos 17 as relações entre as freqüências alélicas e genotípicas em populações em equilíbrio de hardy e weinberg 21 comparação de várias amostras 23 questões e respostas 25 referências 28 capÍtulo 2 extensÃo da lei de hardy e weinberg ao polialelismo autossÔmico 29 cálculo da freqüência gênica em casos de polialelismo autossômico quando existe codominância 31 cálculo da freqüência gênica em casos de polialelismo autossômico quando existe dominância e recessividade 32 anomalias recessivas e cálculo das freqüências gênicas 37 comparação de várias amostras 38 questões e respostas 43 referências 45 capÍtulo 3 outros tipos de equilÍbrio genÉtico 47 genes do cromossomo x 47 teste da hipótese de equilíbrio genético 51 estimativa das freqüências de genes do cromossomo x quando existe relação de dominância entre os fenótipos freqüentes na população 53 estimativa das freqüências de genes do cromossomo x quando existe relação de dominância em relação a um fenótipo raro 55 equilíbrio genético e herança poligênica 56 equilíbrio genético e genes ligados 57 questões e respostas 58 referências 60 capÍtulo 4 a anÁlise familial de polimorfismos 61 distribuição familial de polimorfismos autossômicos 61 o método de snyder 67 o método de fisher 69 distribuição familial de polimorfismos ligados ao sexo 73 a utilização de dados a respeito de mães e filhos 78 a análise familial de caracteres complexos 82 questões e respostas 87 referências 91 capÍtulo 5 o efeito da consangÜinidade 93 as restrições aos casamentos entre parentes 93 coeficiente de consangüinidade ou coeficiente de parentesco 97

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coeficiente de consangüinidade e risco de anomalias recessivas 101 coeficiente de endocruzamento 105 coeficiente médio de endocruzamento 108 coeficiente de endocruzamento e genes do cromossomo x 110 probabilidade de os filhos de casais consagüíneos serem homozigotos 112 o equilíbrio de wright 116 componente panmíctico e componente fixo da população 119 o cálculo da proporção de filhos de casais consangüíneos entre homozigotos 121 cálculo da proporção de filhos de casais de primos em primeiro grau entre homozigotos quando não se conhece o coeficiente médio de endocruzamento da população 126 equivalente letal 130 os casamentos consangüíneos e o aconselhamento genético 132 o efeito wahlund 134 questões e respostas 139 referências 146 capÍtulo 6 os fatores evolutivos 149 1.mutação e seleção 149 mutações espontâneas e induzidas 150 mutações somáticas e gaméticas 150 valor adaptativo e coeficiente seletivo 151 genes letais 152 persistência média 153 o equilíbrio entre mutação e seleção 154 o cálculo da taxa de mutação 156 seleção contra anomalias dominantes monogênicas 159 seleção contra anomalias recessivas monogênicas 160 seleção contra anomalias recessivas poligênicas 162 seleção contra anomalias incompletamente recessivas 164 seleção contra heterozigotos 165 seleção a favor de heterozigotos 167 a manutenção dos polimorfismos genéticos neutros 168 a manutenção dos polimorfismos adaptativos 171 2 a deriva genética 176 3 fluxo gênico de populações migrantes 180 mistura racial e heredopatias recessivas 184 4 o tamanho dos isolados 185 questões e respostas 187 referências 194 capÍtulo 7 efeito da prevenÇÃo de doenÇas genÉticas sobre as freqÜÊncias gÊnicas 197 doenças autossômicas 198 doenças ligadas ao sexo 202 comentários 208 referência 210

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capÍtulo 8 molÉstias infecciosas e constituiÇÃo genÉtica do hospedeiro 211 suscetibilidade e resistência genética a infecções 212 quando é permissível supor um componente genético importante do hospedeiro que condiciona resistência a uma infecção 215 1 ocorrência de indivíduos com resistência ao contágio 216 2 associação familial 219 3 maior concordância da moléstia infecciosa em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos 224 4 risco empírico de contrair a moléstia infecciosa correlacionado ao coeficiente de consangüinidade entre o comunicante e o foco 227 5 variação racial da prevalência ou da incidência da moléstia infecciosa 227 6 possibilidade de sobrepor os resultados da experimentação em animais a observações na espécie humana 230 7 associação entre polimorfismos e moléstias infecciosas 231 o estudo de alguns modelos 233 referências 236

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introduÇÃo a genética de populações humanas dedica-se ao estudo da distribuição de freqüências gênicas e de caracteres hereditários normais e patológicos nas populações humanas bem como aos fatores que mantêm ou em oposição alteram as freqüências gênicas ou genotípicas nessas populações a busca pela compreensão da dinâmica populacional dos genes e dos genótipos normais e patológicos é a razão da importância da genética de populações para os estudiosos da genética humana e médica da epidemiologia da antropologia física e para aqueles que se dedicam à biologia humana e à evolução pois é por intermédio do estudo dos fatores evolutivos que entendemos como se faz a manutenção da carga hereditária deletéria através de gerações os capítulos deste volume foram redigidos com a finalidade de atingir grande público É por essa razão que para sua boa compreensão é necessário apenas conhecimentos rudimentares de matemática e de bioestatística básica muita atenção ao texto ajuda bastante boa sorte pois 8

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capÍtulo 1 a lei de hardy e weinberg oito anos depois da redescoberta das leis de mendel 1908 wilhelm weinberg e godfrey harold hardy chegaram independentemente e quase que simultaneamente às mesmas conclusões a respeito daquilo que é considerado o fundamento da genética de populações isto é o ramo da genética que visa à investigação da dinâmica dos genes nas populações naturais buscando a elucidação dos mecanismos que alteram a sua composição gênica efeito de fatores evolutivos isto é mutações seleção natural deriva genética e fluxo gênico de populações migrantes ou apenas a freqüência genotípica pelo aumento da homozigose efeito dos casamentos consangüíneos ou da subdivisão da população em grandes isolados as conclusões concordantes a que chegaram esses dois autores passaram a ser conhecidas como a lei do equilíbrio de hardy e weinberg ou mais simplesmente lei de hardy e weinberg hardy foi um importante matemático inglês 1877-1947 mas sua contribuição à genética restringiu-se ao assunto deste capítulo em oposição weinberg 1862-1937 além de ter sido um dos criadores da genética de populações deu contribuições notáveis e pioneiras ao estudo de gêmeos à correção de distorções causadas pelo tipo de averiguação e à solução de numerosos problemas de estatística médica o espantoso é que weinberg conseguiu harmonizar seu duro trabalho de clínico geral e obstetra mais de 3.500 partos que exerceu durante 42 anos em stuttgart alemanha com suas atividades de criação científica original reunidas em mais de 160 publicações premissas para o estabelecimento da lei de hardy e weinberg weinberg e hardy perceberam que se não existissem fatores evolutivos atuando sobre uma população as freqüências gênicas permaneceriam inalteradas e as proporções genotípicas atingiriam um equilíbrio estável mostrando a mesma relação constante entre si ao longo do tempo para demonstrar esse princípio imaginemos uma população teórica que não esteja sujeita a fatores evolutivos nem àqueles que alteram as freqüências genotípicas aumentando a homozigose isto é uma população que obedeça às seguintes premissas 1 a população é infinita 2 existe o mesmo número de homens e de mulheres na população 1 9

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3 a população está em panmixia isto é todos casam e os casamentos ocorrem aleatoriamente não existindo por conseguinte casamentos preferenciais entre indivíduos por causa de seu genótipo fenótipo estratificação social ou consangüinidade aliás por serem os casamentos realizados aleatoriamente os casamentos consangüíneos podem existir desde que ocorram aleatoriamente 4 todos os casais da população são igualmente férteis e geram o mesmo número de filhos 5 não há sobreposição de gerações na população isto é elas não se imbricam ao longo do tempo porque todos os indivíduos devem ter a mesma idade ao casar 6 os genes da população não sofrem mutação 7 a população não está sob pressão de seleção natural porque todos os indivíduos são igualmente viáveis não existindo fatores que aumentem ou diminuam a sobrevivência de indivíduos com determinado genótipo 8 a população não recebe nem emite um fluxo gênico capaz de alterar a sua composição gênica original porque ela não sofre miscigenação com uma população imigrante que apresenta freqüências gênicas diferentes da dela nem há emigração diferencial isto é a saída de grupos de indivíduos com freqüência gênica distinta do resto da população consideremos agora que nessa população teórica os genótipos aa aa e aa decorrentes de um par de alelos autossômicos a,a se distribuem com a mesma freqüência nos indivíduos de ambos os sexos as freqüências dos alelos a e a podem ser calculadas facilmente se tomarmos como ponto de partida os gametas que produziram os indivíduos da geração atual dessa população assim o número de gametas com o alelo a deve ser igual ao dobro do número de indivíduos homozigotos aa dessa geração somado ao número de indivíduos heterozigotos aa pois cada indivíduo aa foi originado por dois gametas com o alelo a e cada indivíduo aa foi formado por um gameta com o gene a e outro com o seu alelo a por raciocínio análogo conclui-se que o número de gametas com o alelo a que produziram os indivíduos da geração em estudo é igual ao dobro do número de indivíduos aa somado ao número de indivíduos heterozigotos aa em vista do exposto se chamarmos as freqüências dos alelos a e a na população respectivamente de p e q =1 p e simbolizarmos as freqüências dos indivíduos com 2 10

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genótipos aa aa e aa por aa aa e aa poderemos escrever que as freqüências p e q dos alelos a e a na geração em estudo são p q 2aa aa 2aa aa 2aa aa 2aa aa 2aa aa 2aa aa visto que o denominador dessas fórmulas que representa a freqüência total dos alelos isto é a a pode ser escrito como 2aa+aa+aa e considerando que aa+aa+aa 1 ou 100 pode-se escrever também que 2aa aa 1 aa aa 2 2 2aa aa 1 aa aa ou q 1 p q 2 2 assim por exemplo se na geração inicial dessa população teórica os genótipos p em discussão tivessem freqüências aa 0,30 aa 0,50 e aa 0,20 as freqüências p do gene a e q de seu alelo a nessa geração seriam iguais respectivamente a 55 e 45 pois p 0,30 0,25 0,55 q 0,20 +0,25 0,45 ou q 1 ­ 0,55 0,45 evidentemente a freqüência do alelo a também pode ser obtida pela simples contagem dos indivíduos estudados assim se somarmos o dobro do número de indivíduos que são homozigotos aa ao número de indivíduos que são heterozigotos aa e dividirmos o resultado pelo dobro do total de indivíduos estudados aa+aa+aa pois estamos contando genes também obteremos a freqüência p do alelo a a freqüência q do alelo a poderá ser obtida por intermédio de q 1 p ou é claro pela soma do dobro do número de indivíduos homozigotos aa ao número de heterozigotos aa que deve ser dividida pelo dobro do total de indivíduos estudados tomemos um exemplo numérico considerando uma amostra de 100 indivíduos dos quais 30 têm genótipo aa 50 genótipo aa e 20 genótipo aa as freqüências p e q dos alelos a e a também poderiam ser calculadas por intermédio de 2 × 30 50 0,55 200 2 × 20 50 q 0,45 200 consideremos agora uma população que na geração inicial tem os genótipos p aa aa e aa respectivamente com as freqüências 30 60 e 10 o que significa 3 11

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que nessa geração inicial a p 0,60 e a q 0,40 considerando ainda que por hipótese a população teórica em apreço está em panmixia as freqüências dos diferentes tipos de casais segundo os genótipos aa aa e aa serão aquelas calculadas na segunda coluna da tabela 1.1-a por outro lado levando em conta que todos os casais dessa população são por hipótese igualmente férteis as proporções genotípicas esperadas entre os filhos dos diferentes tipos de casais são aquelas expressas nas três últimas colunas da tabela 1.1-a as quais mostram um total de 36 de indivíduos aa 48 de indivíduos aa e 16 de indivíduos aa esses totais permitem concluir pela validade de uma parte da lei de hardy e weinberg isto é daquela que diz que as freqüências gênicas se mantêm constantes ao longo das gerações de uma população teórica como a que estamos considerando tabela 1.1 demonstração da equação do equilíbrio de hardy e weinberg partindo de uma população teórica panmíctica na qual na geração inicial os genótipos aa aa e aa ocorrem com freqüências iguais respectivamente a 30 60 e 10 1.1.a .distribuição genotípica após uma geração de panmixia casais geração inicial tipo freqüência 0,30 × 0,30 0,09 aa × aa 2× 0,30 × 0,60 0,36 aa × aa 2× 0,30 × 0,10 0,06 aa × aa 0,60 × 0,60 0,36 aa × aa 2× 0,60 × 0,10 0,12 aa × aa 0,10 × 0,10 0,01 aa × aa total 1,00 aa 0,09 0,18 0,09 0,36 primeira geração filial aa aa 0,18 0,06 0,18 0,09 0,06 0,06 0,01 0,48 0,16 1.1.b distribuição genotípica na segunda geração filial em panmixia casais 1a geração filial tipo freqüência 0,36 × 0,36 0,1296 aa × aa 2× 0,36 × 0,48 0,3456 aa × aa 2× 0,36 × 0,16 0,1152 aa × aa 0,48 × 0,48 0,2304 aa × aa 2× 0,48 × 0,16 0,1536 aa × aa 0,16 × 0,16 0,0256 aa × aa total 1,0000 segunda geração filial aa aa aa 0,1296 0,1728 0,1728 0,1152 0,0576 0,1152 0,0576 0,0768 0,0768 0,0256 0,36 0,48 0,16 lembrete para o cálculo da freqüência de casais com genótipos diferentes aa × aa aa × aa e aa × aa multiplicamos por dois o produto das freqüências desses genótipos porque temos que levar em conta o sexo dos cônjuges assim por exemplo no caso dos casais aa × aa temos que levar em conta a probabilidade de o casal ser composto por marido aa e mulher aa bem como a probabilidade de o casal incluir marido aa e mulher aa de fato é fácil verificar que na geração filial as freqüências p e q dos alelos a e a continuam iguais às da geração inicial apesar de as freqüências genotípicas terem sido 4 12

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alteradas assim as freqüências dos genótipos aa aa e aa que eram respectivamente iguais a 30 60 e 10 passaram a ser iguais a 36 48 e 16 entretanto as freqüências gênicas continuaram com os valores iniciais de 60 e 40 pois p aa aa 0,36 0,24 0,60 q 1 2 1 aa aa 0,16 0,24 0,40 2 os resultados da tabela 1.1.a não permitem concluir pela validade da outra parte da lei de hardy e weinberg ou seja daquela que afirma que as proporções genotípicas atingirão equilíbrio estável mostrando uma relação constante entre si através dos tempos entretanto em relação a um par de alelos autossômicos é simples demonstrar que tal equilíbrio é atingido após uma única geração de panmixia mantendo-se constante daí por diante as freqüências genotípicas alcançadas na primeira geração filial as quais se distribuem segundo p q2 p2 +2pq q2 sendo p e q =1 p as freqüências dos alelos a e a a distribuição p2 +2pq q2 também é conhecida como a equação do equilíbrio de hardy e weinberg numa população em equilíbrio de hardy e weinberg tudo se passa portanto como se os espermatozóides com o alelo a cuja freqüência é p e os espermatozóides com o alelo a cuja freqüência é q fertilizassem os ovócitos respectivamente com probabilidades p e q visto que os ovócitos com o alelo a também têm freqüência p e aqueles com o alelo a também têm freqüência q e considerando que estamos lidando com acontecimentos independentes as probabilidades dos genótipos originados do encontro dos gametas devem ser o produto das probabilidades desses gametas tudo se passaria como no quadro abaixo onde as probabilidades estão assinaladas entre parênteses espermatozÓides ovÓcitos a p a q a p aa p2 aa pq a q aa pq aa q2 realmente na tabela 1.1.a constata-se de imediato que os genótipos aa aa e aa se distribuem na geração filial como p+q2 1 isto é aa+aa+aa p2+2pq+q2 1 pois aa p2 0,60 × 0,60 0,36 5 13

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aa 2pq 2 × 0,60 × 0,40 0,48 aa q2 0,40 × 0,40 0,16 do mesmo modo imediato é possível verificar na tabela 1.1.b que a distribuição aa aa aa p2 2pq q2 se mantém inalterada na segunda geração filial pois nessa geração aa 0,26 aa 0,48 e aa 0,16 tabela 2.1 distribuição das famílias de uma população teórica que está em equilíbrio de hardy e weinberg em relação aos genótipos determinados por um par de alelos autossômicos a,a com freqüencias iguais respectivamente apeq 1 p casais tipo freqüência 2 2 p4 aa × aa p .p 2 3 aa × aa 2p .2pq 4p q 2 2 2p2q2 aa × aa 2p .q 2 2 aa × aa 2pq.2pq 4p q 2 3 aa × aa 22pq.q 4pq 2 2 q4 aa × aa q .q total p+q4 1 aa p4 2p3q p2q2 p2 filhos aa 2p3q 2p2q2 2p2q2 2pq3 2pq aa p2 q2 2pq3 q4 q2 a tabela 2.1 por sua vez generaliza a distribuição das famílias em uma população teórica que está em equilíbrio de hardy e weinberg em relação aos genótipos determinados por um par de alelos autossômicos a,a cujas freqüências são iguais respectivamente apeq 1 p nessa tabela é fácil constatar que a soma das freqüências dos diferentes tipos de casais da população é igual a 1 ou 100 pois sabemos que p+q 1 e que essa soma pode ser escrita como p+q2p+q2 p+q4 1 também não é difícil verificar na tabela 2.1 que as somas das freqüências dos indivíduos com genótipos aa aa e aa na geração filial resultam respectivamente em p2 2pq e q2 de fato lembrando que p2+2pq+q2 1 tem-se nas somas das três últimas colunas da tabela 2.1 p4 2p3q p2q2 p2p2 2pq +q2 p2 2p3q 4p2q2 2pq3 2pqp2 2pq +q2 2pq p2q2 2pq3 q4 q2p2 2pq +q2 q2 as populaÇÕes humanas e a lei de hardy e weinberg se uma população humana ou qualquer outra população de indivíduos com reprodução cruzada obedecesse as oito premissas apresentadas no tópico anterior ela apresentaria uma estabilidade genética que permaneceria inalterada através dos tempos 6 14

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em outras palavras se houvesse essa obediência as populações humanas mostrariam uma fixidez genética isto é uma inércia evolutiva pois não estariam sujeitas a uma série de fatores que serão estudados em detalhe em capítulos vindouros tais fatores são os fatores evolutivos ou seja aqueles capazes de alterar as freqüências gênicas mutações seleção natural fluxo gênico de populações migrantes e deriva genética e os fatores que causam o aumento de homozigose endocruzamento ou como nos referimos na espécie humana casamentos consangüíneos e subdivisão da população em grandes isolados evidentemente as oito condições estabelecidas para a obtenção do equilíbrio de hardy e weinberg não são satisfeitas completamente por nenhuma população real seja ela humana ou não aliás o que torna possível explicar o processo evolutivo dos seres vivos em termos mendelianos é justamente essa desobediência ao modelo teórico apresentado no tópico anterior apesar de nenhuma população humana obedecer às premissas enumeradas no tópico anterior a prática tem demonstrado num aparente paradoxo em numerosas populações humanas e em relação a um grande número de caracteres monogênicos que não suscitam casamentos preferenciais como é o caso dos grupos sangüíneos que os genótipos se distribuem de acordo com a lei de hardy e weinberg para exemplificar tomemos os dados obtidos em amostras de cinco populações humanas a respeito dos grupos sangüíneos m genótipo mm mn genótipo mn e n genótipo nn do sistema mns tabela 3.1 tabela 3.1 comparação entre as proporções genotípicas do sistema sangüíneo mns observadas com o emprego de dois anti-soros anti-m e anti-n em várias amostras de populações e as esperadas em equilíbrio de hardy e weinberg os valores percentuais foram registrados entre parênteses genÓtipos amostra norteamericanos holandeses ingleses xavantes brasileiros mm 125 31,7 52 27,1 363 28,4 41 51,9 30 30 mn 193 49,0 88 45,8 634 49,6 30 38,0 50 50 nn 76 19,3 52 27,1 282 22,0 8 10,1 20 20 freqÜÊncias gÊnicas total p q 394 0,562 0,438 0,018 100 192 0,500 0,500 0,026 100 1279 0,532 0,468 0,010 100 79 0,709 0,291 0,036 100 100 0,550 0,450 0,035 100 no esperado np2 n2pq 124,5 193,8 48 362 39,7 30,25 96 637 32,6 49,5 nq2 75,7 48 280 6,7 30,25 21 0,006 0,90

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