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centers for disease control prevention case study eis course l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia l-triptÓfano y sÍndrome de eosinofilia y mialgia objetivos después de completar este caso de estudio el estudiante será capaz de 1 discutir los puntos relacionados para establecer rápidamente una vigilancia nacional para un trastorno nuevo y poco entendible 2 discutir la evolución de las definiciones de caso 3 describir los elementos del diseño y las ventajas y desventajas un estudio de casos y controles frente a un estudio de cohorte 4 discutir algunos de los sesgos que pueden haber afectado a estos estudios 5 calcular e interpretar un riesgo relativo una razón de ventaja odds ratio y un porcentaje de riesgo atribuible 6 listar y evaluar los criterios de causalidad parte i el 30 de octubre de 1989 un médico local notificó al departamento de salud y ambiente de nuevo méjico de la existencia de tres pacientes con eosinofilia periférica importante y mialgias severas todos ellos habían estado tomando preparados orales de l-triptófano lt a pesar de una extensa evaluación clínica y de laboratorio la enfermedad de estos pacientes no encajaba con ninguna entidad diagnóstica conocida el anuncio público de este cluster condujo rápidamente a la notificación de casos similares en otros estados se inició una búsqueda activa de casos en nuevo méjico el cdc fue invitado a participar en la investigación el día 8 de noviembre de 1989 lt es un amino-ácido esencial normalmente ingerido como componente de las proteínas de la dieta los preparados manufacturados se han utilizados durante muchos años por una variedad de razones ej como suplemento nutritivo o para trastornos como el insomnio la ansiedad la depresión y el síndrome premenstrual a pesar de su uso frecuente por razones terapéuticas el lt estaba clasificado como un suplemento alimenticio y como tal no estaba regulado por la food and drug administration fda pregunta 1 en base a la información previa ¿está indicada una vigilancia nacional si lo está ¿cuáles son las ventajas de un sistema basado en los estados frente a un sistema controlado por el cdc ¿el sistema debería ser pasivo o activo 1

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la tabla 1 de abajo ha sido tomada del artículo de la portada de la revista morbidity and mortality weekly report del 17 de noviembre de 1989 describe los rasgos clínicos de 14 pacientes residentes de nuevo méjico que tenían un síndrome similar tabla 1 las características clínicas de los primeros 14 pacientes con ems nuevo méxico octubre noviembre del 1989 no porcentaje eosinofilia 2000 células por mm3 media 2,300 células por mm3 rango 2,064 12,100 células por mm3 mialgias debilidad fiebre temperatura 37.6 artralgias disnea exantema edema periférico neumonía clínica normal 50 350 células por mm3 14 14 11 11 11 9 8 8 5 100 100 79 79 79 64 57 57 36 pregunta 2 desarrolla una definición de caso para la vigilancia ¿incluirías el uso de lt en la definición de caso pregunta 3 ¿qué tipo de preguntas incluirías en la ficha de recogida de datos de los casos 2

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l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia parte ii el cdc decidió establecer un sistema de vigilancia nacional basado en información recogida de los estados el 9 de noviembre se contactó con los epidemiólogos estatales y territoriales mediante dialcom una red informatizada de salud pública para informarles de este síndrome recién reconocido se denominó síndrome de eosinofilia-mialgia ems porque las primeras informaciones sugerían que la eosinofilia y las mialgias severas eran las características más consistentes de la enfermedad para establecer la vigilancia se utilizó la siguiente definición de caso 1 cifra de eosinófilos en sangre periférica 1,000 células mm3 2 mialgias generalizadas en algún momento de la evolución de la enfermedad lo suficientemente severas como para alterar la capacidad del paciente para realizar sus actividades diarias habituales 3 ausencia de infección o cáncer que pudiera justificar la presencia de #1 o #2 para mejorar la caracterización del síndrome se diseñó una ficha estandarizada con instrucciones para recoger la información correspondiente a características demográficas fecha de comienzo de la enfermedad signos y síntomas clínicos antecedentes de ingestión de lt y consumo de otros medicamentos o suplementos dietéticos para el 15 de noviembre se había establecido el sistema nacional de vigilancia utilizando los medios de comunicación más rápidos disponibles por ejemplo dialcom envío de la información disponible por correo nocturno transmisiones por fax cuando eran necesarias y utilizando la red de oficiales del servicio de inteligencia sobre epidemias eis conectada a través de un sistema telefónico de mensajería llamado async los médicos recibieron instrucciones de comunicar los casos sospechosos de ems a sus departamentos estatales de salud de una forma voluntaria los departamentos estatales de salud comunicaban diariamente al cdc el número total de casos recogidos las fichas de cada caso se enviaban por correo cuando estaban completadas el 17 de noviembre se habían comunicado 287 casos del ems incluyendo un fallecido bien documentado en nueva york los casos procedían de 37 estados y el distrito de columbia washington dc más del 98 de los pacientes habían utilizado el lt antes del comienzo de su enfermedad pregunta 4 ahora que el sistema de vigilancia está acumulando datos eficazmente a través de todo el país ¿por qué medios y con qué frecuencia cerrarías el círculo de retroalimentación y diseminarías la información ¿a quiénes enviarías los datos 3

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l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia parte iii la ejecución del sistema de vigilancia utilizado exigía que las personas responsables de la recogida de información y de responder a las preguntas a nivel local y estatal estuvieran bien informadas de los progresos en la investigación se utilizó el mmwr para publicar los datos disponibles con poca demora el número correspondiente al 17 de noviembre de 1989 describía el descubrimiento inicial del problema en nuevo méxico y el número del 24 noviembre de 1989 describía los resultados preliminares de las investigaciones iniciales otras informaciones adicionales se publicaron en diciembre de 1989 y en enero y febrero de 1990 la oficina de asuntos públicos del cdc estableció una línea telefónica a la que el público podía llamar para recibir información actualizada sobre la epidemia y el número de casos mediante un mensaje grabado el número total de casos se actualizada diariamente durante el primer mes de la investigación semanalmente durante los siguientes 6 meses y mensualmente después se enviaban informes frecuentes sobre el número de casos y los progresos en la investigación a los departamentos estatales y territoriales de salud a través de dialcom y mediante el fax en las 2 primeras semanas de la epidemia se publicó una carta informativa con los datos básicos del síndrome su descubrimiento su asociación con productos que contenía lt y los potenciales avances terapéuticos se distribuyó a través de dialcom y se envió por correo a los clínicos que solicitaron información sobre esta nueva enfermedad también se publicó en el número del 15 de enero de 1990 de la revista annals of internal medicine como una manera adicional de alcanzar a la comunidad médica finalmente los datos de la vigilancia se presentaron en las conferencias nacionales y se enviaron para su publicación en la literatura médica científica el análisis preliminar de los primeras 235 informes de caso recibidos en el cdc reveló lo siguiente los rangos de edad de los pacientes oscilaban desde los 14 a los 76 años con una media de 46 el 97 eran blancos el 2 negros y el 1 hispanos el 83 eran mujeres los casos procedían de todas las regiones de estados unidos también se recibieron notificaciones de casos desde canadá europa y el oriente medio aunque no se incluyeron como parte de la vigilancia nacional el 88 de los casos refería haber comenzado con síntomas durante o después de julio de 1989 el 99 tenía antecedentes de ingestión de lt antes del comienzo de los síntomas pregunta 5 ¿qué efecto pudo haber tenido sobre la vigilancia la publicidad acerca del ems y lt pregunta 6 ¿en este momento qué tipo de diseño de estudio propondrías para probar la hipótesis de que el lt está asociado con el ems ¿por qué 4

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l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia parte iv habiendo identificado varios casos de ems en sus respectivos estados los epidemiólogos de nuevo méxico y de minnesota rápidamente llevaron a cabo estudios de tipo caso-control para evaluar posibles exposiciones asociadas con el desarrollo de la enfermedad pregunta 7 ¿qué efecto pudo tener la publicidad acerca del ems y el lt sobre los estudios caso-control pregunta 8 si diseñaras uno de estos estudios caso-control ¿de qué población seleccionarías tu grupo de control 5

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l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia parte v en el estudio caso-control de nuevo méjico los casos n 12 se localizaron buscando casos con cifras altas de eosinófilos en nueve laboratorios de albuquerque santa fe y los alamos la eosinofilia tenía que haber sido recogida durante el periodo entre el 1 de mayo y el 11 de noviembre de 1989 es decir antes de que se publicara la información sobre la epidemia en los medios de comunicación cada caso se comparó con dos controles apareándose por edad sexo y barrio de residencia todos los casos y solamente dos controles 8 habían consumido productos que contenían lt odds ratio incalculable p 6.9 x 10-6 no hubo diferencias estadísticamente significativas entre casos y controles respecto a otros 32 factores de riesgo estudiados en minnesota los casos n 12 se localizaron pidiendo a los reumatólogos patólogos clínicos y neurólogos pediátricos que identificaran a los pacientes que habían sido diagnosticados recientemente de una enfermedad consistente con el ems los casos se compararon con controles uno por caso apareados por edad sexo y la central telefónica todos los casos y ninguno de los controles habían consumido el lt odds ratio incalculable p 8 x 10-4 durante un mes antes del comienzo de la enfermedad para los casos y durante un periodo de tiempo similar para los controles nueve casos 75 y cuatro controles 33 tomaban algún tipo de medicación con receta no estadísticamente significativo después de ajustar por lt la enfermedad no se asoció al consumo de vitaminas de productos de alimentación sana ni a la carne de caza ni a los productos de carne o pescado crudos ni a medicamentos disponibles sin receta pregunta 9 interpreta estos datos 6

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en base a los resultados de la vigilancia nacional y de estos dos estudios caso-control la fda ordenó la retirada del lt del mercado el 17 noviembre de 1989 los datos sugerían una relación causal entre ems y la ingestión de productos que contenían lt sin embargo las razones exactas de esta asociación estaban poco claros casi 200 marcas diferentes de lt notificaron los pacientes del ems a escala nacional de este modo ningún origen común del lt se asoció con claridad con la enfermedad en los primeros estudios sin embargo los resultados preliminares de los estudios caso-control de oregón y minnesota sugerían una asociación entre el ems y unas marcas determinadas de lt en aquellas regiones geográficas las gráficas de la siguiente página muestran el mes y el año de comienzo de la enfermedad y el mes y el año en que comenzaron a tomar productos con lt los pacientes del ems incluidos en la base de datos nacional pregunta 10 ¿qué hipótesis acerca de la causalidad son consistentes con los datos de las gráficas pregunta 11 ¿cómo te plantearías probar estas hipótesis 7

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figure 1 figure 2 8

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l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia parte vi la mayoría del lt se fabrica por procedimientos químicos o bacterianos seis fabricantes japoneses producían todo el lt comercializado mundialmente las compañías estadounidenses importaban la mayor parte del lt y lo formulaban en una variedad de productos añadiendo excipientes ingredientes inertes comunes a muchos otros productos de venta sin receta médica los productos generalmente tabletas ó cápsulas se distribuyen con muchas marcas comerciales a través de una complicada red de compañías mayoristas y minoristas hasta llegar al consumidor por lo tanto las tres principales etiologías posibles eran 1 el lt por sí mismo 2 un contaminante o una impureza originada durante la manufactura del lt o 3 un excipiente añadido después de la manufactura en varios estados en muchos casos con la ayuda del cdc y de la fda se emprendió la difícil tarea de rastrear el origen del lt de los casos y controles a través de la red de distribución terminando en el fabricante japonés de cada lote este rastreo fue muy complicado ya que los importadores y mayoristas del triptófano muchas veces compraban su lt a más de un fabricante en oregón se compararon las fuentes del triptófano de los casos frente a controles que habían consumido lt sin caer enfermos consumidores asintomáticos la siguiente tabla tabla 2 muestra la relación entre ems y el lt que provenía de un fabricante determinado la compañía ¨x¨ lt fabricado por la compañía x sí enfermos 45 controles 18 no total 1 46 23 41 pregunta 12 ¿cuál es la medida apropiada de asociación haz el cálculo 9

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la siguiente tabla muestra la relación entre la enfermedad y un fabricante concreto del lt basada en un estudio caso-control realizado en el estado de nueva york en el que se comparó el origen del triptófano consumido por enfermos frente al origen del triptófano de consumidores asintomáticos lt fabricado por la compañía x sí enfermos 68 controles 28 no total 0 68 16 44 odds ratio incalculable p 0.01 estos datos se interpretaron como consistentes con la hipótesis de un contaminante originado durante la manufactura en japón si el responsable hubiera sido un excipiente añadido en ee.uu varios productos con marcas diferentes o una sola empresa manipuladora habría estado asociada y ninguno de estos casos se daba la falta de enfermedad asociada con el lt procedente de otros fabricantes japoneses era una evidencia en contra de que el lt por sí mismo fuera el agente etiológico la compañía x había estado utilizando durante años el método de fermentación bacteriana para fabricar el lt cambiaron ciertos detalles de su método de producción durante los últimos meses de 1998 estos cambios pueden haber sido importantes para el desarrollo de la epidemia pregunta 13 con la información disponible ¿puedes calcular el riesgo de un consumidor de lt de desarrollar el ems en caso de que no ¿qué información necesitarías para poder hacer este cálculo 10

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l-triptófano el síndrome eosinofilia-mialgia parte vii un psiquiatra de carolina del sur era muy partidario del uso del lt para múltiples trastornos psiquiátricos lo había recetado a 505 de los 654 enfermos que él había visto durante 1989 de los 505 pacientes que utilizaron lt en 1989 418 83 fueron incluidos en un estudio de cohorte de consumidores de lt no se localizaron o se negaron a participar 87 personas de estas 418 personas 47 cumplían la definición de caso establecida por el cdc para el sistema de vigilancia del ems además otras 68 cumplían parcialmente criterios del ems por otro lado 45 de las 47 personas con criterios bien definidos de caso habían consumido una marca específica de lt la marca ¨a¨ de los 418 pacientes de la cohorte 157 habían consumido esta misma marca ¨a¨ pregunta 14 ¿continuarías utilizando la definición de caso de la vigilancia ó ¿establecerías otra definición de caso para el estudio de cohorte pregunta 15 utilizando la definición de caso de la vigilancia del cdc calcula la tasa de ataque para la cohorte entera y la tasa de ataque de los consumidores de la marca a ¿qué sugieren estos datos respecto a la exposición y a las hipótesis etiológicas citadas en la parte vi 11

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la siguiente tabla resume los datos preliminares del estudio de cohorte de carolina del sur dosis de la marca a mg/día 0 1 1,500 1,501 3,000 3,001 4,000 mas de 4,000 marca a total total nº de casos 2 5 10 12 18 45 47 nº en riesgo 261 37 47 35 38 157 418 riesgo absoluto 100 100 100 100 100 28.7/100 11.2/100 riesgo relativo referente diferencia de riesgo referente porcentaje del riesgo atribuible referente pregunta 16 asumiendo que los consumidores de la marca a tienen más probabilidad de estar expuestos al agente etiológico que los consumidores de otras marcas de lt calcula el riesgo absoluto del ems el riesgo relativo la diferencia de riesgos y el porcentaje de riesgo atribuible para cada categoría de exposición ¿qué significa cada uno de estas medidas los siguientes datos también son del estudio de cohorte de carolina del sur e ilustran como la edad modifica el riesgo de enfermedad entre personas con el mismo grado de exposición a la marca a dosis de la marca a 4000 4000 4000 4000 total grupo de edad nº de casos del ems 45 45 45 45 xxxx 8 10 21 8 47 nº de personas en riesgo 200 20 180 18 418 11.2 xxxx tasa de ataque riesgo relativo referente pregunta 17 calcula el riesgo tasa de ataque y el riesgo relativo para las categorías citadas anteriormente ¿qué sugieren estos datos acerca del efecto de la edad en el desarrollo del ems 12

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pregunta 18 ¿por qué crees que los estudios caso -control se hicieron primero después de obtener resultados positivos en un estudio caso control ¿por qué es importante hacer otros estudios caso-control ¿por qué hacer un estudio de cohorte pregunta 19 desarrolla una lista de criterios de causalidad indica si se cumple cada criterio de acuerdo con las evidencias presentadas aquí en estos estudios del ems y el lt 13

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conclusiÓn hasta agosto de 1991 más de 1500 casos del ems entre ellos 36 muertos se habían comunicado al cdc por los departamentos de salud estatales y territoriales se seguían comunicando casos nuevos ocasionales por lo general en personas que continuaban tomando productos que contenían lt a pesar de las noticias del peligro de lt que salían en los medios de comunicación y a pesar de la retirada del mercado de los productos que contenían lt las retiradas de productos del mercado pueden ser difíciles de realizar además era probable que el lt todavía se vendiera en el mercado negro pudiendo causar nuevos casos la investigación clínica sobre el espectro de la enfermedad asociada con la ingestión de productos que contienen lt ha sido un área de investigación importante dado que ésta era una enfermedad nueva y pobremente definida la definición de caso original de la vigilancia hizo hincapié en la especificidad de la definición en vez de en la sensibilidad por ello el espectro de la enfermedad causada por lt con toda probabilidad era más extenso de lo que inicialmente se consideró los hallazgos posteriores confirmaron que hubo un rango más grande de manifestaciones clínicas en la enfermedad asociada al consumo de lt y que estas manifestaciones no necesariamente entraban en la definición de caso del cdc como consecuencia había probablemente muchos más enfermos relacionados con el consumo de lt que los casos comunicados al cdc quizá dos o tres veces más muchos pacientes desarrollaron secuelas crónicas que afectaban a múltiples órganos la información sobre la historia natural del ems todavía se continuaba recogiendo en 1991 los estudios clínicos de seguimiento mostraron una alta prevalencia de incapacidad permanente relacionada con mialgias calambres neuropatía fatiga disnea cambios esclerodermiformes de la piel y alteración de las funciones cognitivas una vez identificado el lt como portador del tóxico la investigación científica centró su atención en identificar ellos tóxicos precisos que causó causaron el ems en las muestras del lt implicado se encuentran consistentemente varios picos cromatográficos y el trabajo científico se ha dirigido a la identificación de los componentes de estos picos los científicos del cdc han encontrado más de 60 contaminantes menores en el lt tóxico y han identificado al menos seis contaminantes potencialmente asociado con el ems en muchos lotes de triptófano implicado se han aislado dos compuestos conocidos por las abreviaciones ebt y paa estos dos compuestos han sido objeto de varias investigaciones científicas estas sustancias estaban presentes en productos de la compañía x anteriores a 1989 pero sus concentraciones generalmente eran menores que los niveles medidos en los lotes asociados con la epidemia ems en 1989 además el estudio caso-control de minnesota evidenció varios cambios hechos en el método de fermentación bacteriana utilizado en la producción del lt fabricado por la compañía x durante el final de 1988 y el principio de 1989 es posible que estos cambios estén relacionados con el comienzo repentino del ems en 1989 los cambios incluyeron 1 la introducción de una cepa nueva de bacteria en diciembre de 1988 2 la reducción en la cantidad de polvo de carbón usado como método de purificación 3 la decisión de saltar un paso de filtrado que utilizaba una membrana de ósmosis inversa en ciertos lotes de lt a pesar de que se han hecho muchos experimentos el compuesto o compuestos específicos que causó o causaron la epidemia del ems y sus vías patogénicas todavía no están identificados definitivamente será necesaria una mayor investigación para clarificar estas cuestiones sin embargo hay una gran evidencia científica que apoya que no fue el triptófano por sí mismo sino que el triptófano llevaba un tóxico que causó la epidemia ems finalmente esta epidemia ha tenido implicaciones importantes en el proceso de reglamentación de la fda el episodio del lt contaminado sugiere que la producción de suplementos alimentarios y posiblemente de medicamentos a través de organismos genéticamente diseñados en los procesos de fermentación puede dar lugar a impurezas biológicamente activas a pesar de estar presentes en concentraciones muy bajas una mejor comprensión de este episodio será importante para mejorar nuestra capacidad de prevenir sucesos parecidos en el futuro 14

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bibliografia 1 2 cdc eosinophilia-myalgia syndrome new mexico mmwr 1989;38:765-7 cdc eosinophilia-myalgia syndrome and l-tryptophan-containing products new mexico minnesota oregon and new york 1989 mmwr 1989;38:785-8 swygert la maes ef sewell le miller l falk h kilbourne em eosinophilia-myalgia syndrome results of national surveillance jama 1990;264:1698-1703 eidson m philen rm sewell cm et al l-tryptophan and eosinophilia-myalgia syndrome in new mexico lancet 1990;335:645-8 belongia ea hedberg cw gleich gj et al an investigation of the cause of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan use n engl j med 1990;323:357-65 slutsker l hoesly fc miller l et al eosinophilia-myalgia syndrome associated with exposure to tryptophan from a single manufacturer jama 1990;264:213-7 back ee henning kj kallenbach lr et al risk factors for developing eosinophilia myalgia syndrome among l-tryptophan users in new york j rheumatol 1993;20:666-72 kamb ml murphy jj jones jl et al eosinophilialmyalgia syndrome among a cohort of l-tryptophan exposed patients in a south carolina psychiatric practice jama 1992;267:77-82 swygert l back ee auerbach sb et al eosinophilia-myalgia syndrome mortality data from the us national surveillance system j rheumatol 1993;20:1711-7 3 4 5 6 7 8 9 10 kaufman ld gruber bl gregersen pk clinical follow-up and immunogenetic studies of 32 patients with eosinophilia-myalgia syndrome lancet 1991;337:1071-4 11 lynn j rammohan kw bornstein ra kissel jt central nervous system involvement in the eosinophiliamyalgia syndrome arch neurol 1992;42:1082-5 12 krupp lb masur dm kaufman ld neurocognitive dysfunction in the eosinophilia-myalgia syndrome neurology 1993;43:931-6 13 kaufman ld chronicity of ems a reassessment after three years arthritis rheum 1994;37:84-87 14 kaufman ld the evolving spectrum of eosinophilia myalgia syndrome rheum dis clin north am 1994 nov;20:973-94 15 hill rh jr caudill sp philen rm et al contaminants in l-tryptophan associated with eosinophilia myalgia syndrome arch environ contam toxicol 1993;25:134-42 16 crofford lj rader ji dalakas mc et al `l-tryptophan implicated in human eosinophilia-myalgia syndrome causes fasciitis and perimyositis in the lewis rat j clin invest 1990;86:1757-63 17 love la rader ji crofford lj et al pathological and immunological effects of ingesting l-tryptophan and 1 ,l ethylidenebis{l-tryptophan in lewis rats j clinical invest 1993;91:804-11 18 silver rm ludwicka a hampton m et al a murine model of the eosinophilia-myalgia syndrome induced bv 1,1 `ethvlidenebis{l tryptophan j clin invest 1994:93:1473-80 15

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