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agência nacional de vigilância sanitária gerência geral de toxicologia nota tÉcnica reavaliaÇÃo toxicolÓgica do ingrediente ativo forato 1 2 apresentaÇÃo e motivaÇÕes para reavaliaÇÃo 2 introduÇÃo 3 2.1 2.2 2.3 3 identidade quÍmica do forato 5 produÇÃo e uso 5 relevÂncia para a saÚde pÚblica 6 toxicocinÉtica 10 3.1 3.2 3.3 3.4 vias de exposiÇÃo e absorÇÃo 10 distribuiÇÃo 11 biotransformaÇÃo 12 excreÇÃo 12 4 avaliaÇÃo toxicolÓgica 13 4.1 aspectos gerais das manifestaÇÕes clÍnicas em seres humanos 13 4.2 toxicidade aguda 16 4.3 toxicidade subcrÔnica 17 4.4 toxicidade crÔnica carcinogenicidade e genotoxicidade 20 4.5 toxicidade sobre o sistema endÓcrino reprodutivo e desenvolvimento 29 4.5.1 toxicidade sobre o sistema endócrino 29 4.5.2 toxicidade reprodutiva 31 4.5.3 toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal 33 4.6 imunotoxicidade 38 4.7 neurotoxicidade 39 4.7.1 mecanismo de ação 40 4.7.2 manifestações clínicas 42 4.7.3 neurotoxicidade aguda 43 4.7.4 síndrome intermediária 49 4.7.5 polineuropatia retardada 50 4.7.6 estudos experimentais de neurotoxicidade 51 4.8 nefrotoxicidade 61 4.9 toxicidade sobre o sistema respiratÓrio 62 6 7 8 aspectos regulatÓrios ­ a situaÇÃo internacional do registro do forato 63 conclusÕes e recomendaÇÕes 64 referÊncias bibliogrÁficas 66 1

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1 apresentação e motivações para reavaliação a nota técnica visa cumprir uma das etapas da reavaliação toxicológica prevista na rdc nº 10/2008 e detalhada na rdc n° 48/2008 esta nota foi elaborada pelos especialistas da fundação oswaldo cruz ­ fiocruz a partir da data de sua publicação a mesma ficará em consulta pública por 60 dias conforme disposto na rdc nº 48/2008 e as contribuições após consolidadas serão analisadas conjuntamente pela comissão de reavaliação integrada pela anvisa agência nacional de vigilância sanitária ibama instituto brasileiro do meio ambiente e dos recursos naturais renováveis e mapa ministério da agricultura pecuária e abastecimento o controle da produção da comercialização e do emprego de técnicas métodos e substâncias que comportem risco para a vida para a qualidade de vida e para o meio ambiente são incumbências do poder público atribuídas pelo artigo 225 da constituição federal e regulamentado no caso específico dos agrotóxicos pela lei n° 7.802 de 11 de julho de 1989 de acordo com a lei n° 7.802/89 os agrotóxicos como o nome aduz são substâncias que comportam risco à vida e à saúde tanto para os trabalhadores expostos a essas substâncias quanto para os consumidores de culturas tratadas e para a população em geral estes produtos necessitam de uma detalhada avaliação para obtenção de registro a qual é procedida pelos ministérios da agricultura da saúde e do meio ambiente cada um em suas respectivas áreas de atuação o legislador reconheceu a possibilidade de efeitos danosos dos agrotóxicos ao estabelecer no § 6º do art 3° da lei nº 7.802/89 as proibições de registro dessa forma os agrotóxicos para a obtenção do registro são avaliados quanto aos impactos à saúde humana e ao meio ambiente e com relação à eficácia agronômica a anvisa é o órgão responsável no âmbito do ministério da saúde pela avaliação da toxicidade dos agrotóxicos e seus impactos à saúde humana emite o parecer toxicológico favorável ou desfavorável à concessão do registro pelo ministério da agricultura os estudos exigidos para efetuar a avaliação toxicológica dos agrotóxicos seguem parâmetros e metodologias adotadas internacionalmente em particular pela onu/oms ­ organização mundial de saúde oecd ­ organization for economic co-operation and development usa/epa ­ environmental protection agency e onu/fao ­ food and agriculture organization a avaliação toxicológica 2

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leva também em conta as condições brasileiras de uso e consumo de culturas tratadas com agrotóxicos e o impacto desses produtos na saúde humana de trabalhadores e consumidores no brasil uma vez concedido o registro de determinado agrotóxico este possui validade ad eternum sem previsão de qualquer prazo para renovação ou revalidação do mesmo até que os órgãos reguladores decidam reavalia-lo o conhecimento técnico científico sobre os ingredientes ativos e especialmente sobre o surgimento de perigos e riscos associados ao uso é dinâmico e pode apresentar novas evidências impondo a reavaliação toxicológica e de efeitos sobre a saúde e ao ambiente a lei n° 7.802/89 e o decreto n° 4.074/02 amparam este procedimento em relação aos aspectos toxicológicos a reavaliação de agrotóxicos ocorre quando há alguma indicação de perigo ou risco à saúde humana em comparação a avaliação feita para a concessão de registro as novas evidências podem ser apresentadas mediante novos estudos e pelo avanço dos conhecimentos científicos alertas em função de observações epidemiológicas clínicas ou por eventuais acidentes podem servir como evidências mesmo quando os estudos experimentais conduzidos em animais de laboratório não são suficientes para concluir sobre a nocividade do produto técnico em humanos a anvisa diante de alertas de efeitos adversos do forato que se configuram dentre os proibitivos de registro publicou a reavaliação deste agrotóxico cuja análise é o objeto da presente nota 2 introdução o forato assim como diversos outros compostos inseticidas por ex parationa etílica e metílica fosmete metamidofós triclorfom malationa clorpirifós acefato pertence ao grupo químico dos organofosforados op que são inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase ache e provocam efeitos tóxicos sobre os diferentes sistemas dos seres vivos expostos edwards tchounwou 2005 os primeiros compostos organofosforados foram preparados por alquimistas na idade média mas seu estudo sistemático teve início no século xix por lassaigne em 1820 com a esterificação do ácido fosfórico vinte e cinco anos mais tarde uma série de derivados de fosfinas foi preparada por thinard e colaboradores e a partir destes 3

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trabalhos o progresso da investigação dos compostos de fósforo foi acelerado santos 2007 a partir da segunda metade do século xix seu desenvolvimento foi dominado por pesquisadores britânicos e alemães toy 1976 stoddart 1979 a descoberta das propriedades tóxicas e inseticidas de alguns compostos de fósforo por schrader e colaboradores em 1930 criou novos compostos organofosforados nas indústrias stoddart 1979 observou-se durante a i guerra mundial que indivíduos asfixiados com o gás mostarda bis 2 cloroetil sulfeto tinham como conseqüências danos na medula óssea e no tecido linfocitário estudos em animais durante a ii guerra mundial demonstraram que a exposição à mostarda nitrogenada análoga ao composto bis 2-cloroetil amino a mecloretamina destrói os tecidos linfócitos teicher sotomayor 1994 a qualidade inseticida dos organofosforados foi primeiramente observada na alemanha durante a ii guerra mundial em um estudo de gases sarin soman e tabun extremamente tóxicos para o sistema nervoso rosati et al 1995 os compostos organofosforados ­ op foram introduzidos como biocidas na década de 1970 inicialmente apresentados como substitutivos dos organoclorados por serem menos persistentes no ambiente porém com alta toxicidade woodwell et al 1967 peakall et al 1975 murphy 1988 foi também a partir dessa época que aumentou de forma drástica o número de casos de intoxicação por op mesmo em baixas doses araujo et al 2007 os op são ésteres fosfóricos compostos por um átomo de fósforo pentavalente derivado do ácido fosfórico do ácido tiofosfórico ou do ácido ditiofosfórico brasil 1997 sua estrutura química está representada na figura 1 figura 1 estrutura química geral dos organofosforados op cocker et al 2002 estudaram a importância das características estruturais dos compostos organofosforados e mostraram que estão relacionadas com suas diferentes atividades tóxicas tais como o tipo de heteroátomo ou grupo funcional ligado ao átomo de fósforo e seu estado de oxidação assim na estrutura geral dos op a parte `x da 4

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molécula ver figura 1 possibilita a sua diferenciação em produtos específicos os inseticidas op são usados frequentemente na forma tio p=s que por dessulfuração metabólica oxidativa produz a forma p=o foi comprovado que a toxicidade elevada para a espécie humana de diversos organofosforados está relacionada às ligações p=o presentes em sua estrutura molecular ou em seus metabólitos esta ligação possibilita maior transferência de elétrons do fósforo para o oxigênio resultando em cargas mais intensas nos dois elementos e como conseqüência interações mais fortes entre o organofosforado com o centro esterásico da enzima acetilcolinesterase cocker et al 2002 2.1 identidade química do forato o forato apresenta as seguintes características nome comum forato sinonímia ei 3911 cl 35,024 ac 35024 nome químico o,o-diethyl s-ethylthiomethyl phosphorodithioate número de registro no cas chemical abstracts service 298-02-2 fórmula empírica c7h17o2ps3 fórmula estrutural grupo químico organofosforado classe agronômica inseticida acaricida e nematicida classificação toxicológica i ­ extremamente tóxico fonte anvisa 2010 2.2 produção e uso a utilização dos agrotóxicos no brasil tem trazido sérias conseqüências tanto para o meio ambiente como para a saúde do trabalhador rural essas conseqüências são na maioria das vezes condicionadas por fatores como alta toxicidade dos produtos uso inadequado e falta de utilização de equipamentos de proteção coletiva e individual esta situação é agravada pelas precárias condições socioeconômicas e culturais da grande 5

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maioria dos trabalhadores rurais o que amplia sua vulnerabilidade frente à toxicidade dos agrotóxicos silva et al 1999 sobreira adissi 2003 o brasil está entre os países com maior consumo de agrotóxicos no mundo com um mercado no ano de 2010 de us$7,3 bilhões de comercialiazação de agrotóxicos e 790 mil toneladas de produtos É o maior consumidor da américa latina com consumo estimado em 84 da quantidade comercializada nesta região de acordo com a epa mais de um milhão de toneladas de forato foram utilizadas nos eua no ano de 1999 bano musarrat 2003 o forato segundo a monografia da anvisa anvisa 2009 pode ser aplicado no solo nas culturas de algodão amendoim batata café feijão milho tomate trigo tabela 1 a ingestão diária aceitável ida do forato está estabelecida atualmente em 0,0005 mg/kg de peso corpóreo e os limites máximos de resíduos lmr expressos como forato conforme constam a seguir tabela 1 limites máximos de resíduos lmr e respectivos intervalos de segurança para o forato por cultura agrícola cultura algodão amendoim batata café feijão milho tomate trigo lmr mg/kg 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 0,05 0,1 0,05 intervalo de segurança dias 1 1 1 90 1 1 1 1 1 intervalo de segurança não determinado devido à modalidade de emprego os lmrs referem-se à soma de forato seu análogo oxigenado e seus sulfóxidos e sulfonas expressos como forato fonte brasil 2009 2.3 relevância para a saúde pública a partir do uso disseminado dos organofosforados vários efeitos adversos foram descritos em populações humanas e em outras espécies animais galloway 6

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handy 2003 dentre os efeitos tóxicos associados aos organofosforados encontramse a neurotoxicidade a imunotoxicidade a carcinogenicidade a desregulação endócrina e alterações no desenvolvimento do indivíduo algumas condições como idade gênero via e dose de exposição contribuem para uma maior suscetibilidade individual de maneira que crianças idosos e mulheres em idade fértil constituem grupos populacionais de especial risco aos agrotóxicos oliveira 2004 regiões onde não existe infra-estrutura suficiente para regular e controlar eficazmente o uso de agrotóxicos como a américa latina África e Ásia problemas decorrentes do uso de agrotóxicos na agricultura são ainda mais graves nunes ribeiro 1999 garcia 2001 encontrou uma relação direta entre as curvas de crescimento de registro de intoxicações e as vendas de agrotóxicos alves filho 2002 corrobora estes dados de relação entre a quantidade de agrotóxicos utilizada com os valores das vendas dos produtos e os índices de intoxicação em relação ao contexto de vulnerabilidades quanto à exposição há grande subnotificação de intoxicações por agrotóxicos no brasil estima-se que para cada caso registrado de intoxicação por agrotóxico ocorrem outros 50 sem notificação ou com notificação errônea opas 1996 sobreira adissi 2003 segundo estimativas da organização mundial da saúde 70 das intoxicações por agrotóxicos ocorridas no mundo são devidas a exposições ocupacionais oliveira-silva 2001 segundo dados do ibge 2004 das 84.596.294 pessoas com mais de 10 anos ocupadas no brasil 17.733.835 cerca de 20 tinham o trabalho agrícola como principal ramo de atividade revelando o grande potencial de exposição a substâncias tóxicas na população brasileira do campo com relação aos óbitos registrados no sinitox sistema nacional de informações tóxico-farmacológicas do ministério da saúde e da anvisa disponibilizado pela fiocruz desde 1996 e uma das fontes de informação sobre notificação de casos de intoxicações por agentes químicos os três principais agentes químicos responsáveis por intoxicações são agrotóxicos de uso agrícola raticidas e medicamentos o percentual de letalidade por agrotóxicos no período de 1997 a 2001 foi em torno de 3 sinitox 2003 7

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com relação aos casos de intoxicação ocupacional por agrotóxicos o percentual de intoxicações foi bem maior em média 28 do total de casos nos anos apresentados revelando a enorme vulnerabilidade dos trabalhadores tabela 2 sinitox 2007 tabela 2 distribuição do número de casos de intoxicações por agrotóxicos de uso agrícola no período de 1997-2007 no brasil segundo dados do sinitox série 19972009 ano casos de intoxicação humana por casos em circunstâncias agrotóxicos ocupacionais 2009 5,204 1.158 2007 6.260 1.514 2006 6.757 1.926 2005 6.870 1.745 2004 6.034 1.763 2003 5.945 1.748 2002 5.591 1.788 2001 5.384 1.378 2000 5.127 1.378 1999 4.674 1.499 1998 5.268 1.663 1997 5.474 1.457 fonte série sinitox 1997 -2009 http www.fiocruz.br/sinitox os trabalhadores são um dos grupos populacionais mais afetados pelos agrotóxicos e muito disso se deve aos contextos produtivos um estudo realizado por waichman 2008 em municípios do estado do amazonas manaus iranduba careiro da várzea e manacapuru verificou que os agricultores vêm usando intensivamente os agrotóxicos na produção de hortaliças o estudo concluiu que os agricultores não estavam preparados para o uso adequado desta tecnologia ignorando os riscos dos agrotóxicos para saúde humana e para o ambiente não são utilizados equipamentos de proteção individual porque estes são caros desconfortáveis e inadequados para o clima quente da região a falta de treinamento e o escasso conhecimento sobre os perigos dos agrotóxicos contribuem para a manipulação incorreta durante a preparação aplicação e disposição das embalagens vazias nestas condições é alta a exposição dos agricultores suas famílias consumidores e o ambiente a tabela 3 relaciona alguns dos principais problemas existentes no brasil em relação à exposição a agrotóxicos um estudo realizado em seis propriedades produtoras de tomate em camocim de são félix ­ pe revelou que 13,2 n=159 dos trabalhadores entrevistados informavam ter sofrido algum tipo de intoxicação desses 45 referiram mal-estar durante a aplicação de produtos 70 das mulheres citaram problemas na gestação acarretando perda do 8

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feto e ainda 39,4 fizeram referência à perda de um filho no primeiro ano e vida araujo nogueira augusto 2000 em minas gerais entre 1991 e 2001 um estudo realizado por soares et al 2003 apontou o alto grau de risco de agravos à saúde a que estão sujeitos trabalhadores rurais em contato com agrotóxicos encontrando 50 dos entrevistados n=1064 moderadamente intoxicados oliveira-silva 2001 em estudo realizado em nova friburgo ­ rj identificou que 10 dos trabalhadores investigados apresentavam sinais e sintomas de intoxicação esse mesmo autor estimou que o número esperado de intoxicações agudas por agrotóxicos entre trabalhadores agrícolas brasileiros seria de 360.000 casos a cada ano somente no meio rural a exposição aos organofosforados ocorre tanto em áreas rurais quanto em zonas urbanas o que coloca a população geral expostas aos danos causados por essas substâncias exemplo de exposição urbana é dado por um estudo de coorte retrospectivo que apontou o uso de organofosforados em orquidário na área urbana de petrópolis rj como responsável pela intoxicação de pelo menos 16 moradores de locais próximos ao orquidário esse mesmo estudo aponta que pessoas que ficaram mais tempo expostas às substâncias por passarem mais tempo em casa tiveram mais chance de se intoxicar oliveira gomes 1990 no meio urbano do estado do rio de janeiro foram registrados 12,6 de casos fatais de intoxicações pelo instituto médico legal ­ iml entre os anos de 2000-2001 com evidências científicas de associação com agrotóxicos oliveira-silva 2003 no rio grande do sul um estudo de base populacional descreveu o perfil sócio-demográfico e a prevalência de algumas morbidades entre os resultados obtidos destaca-se que 75 dos trabalhadores utilizavam agrotóxicos a maioria organofosforados faria et al 2000 a utilização caracterizou-se como intensa durante sete meses do ano em 85 dos estabelecimentos o tipo de agrotóxico utilizado variou conforme a cultura e 12 dos trabalhadores que utilizavam estes produtos referiram intoxicação pelo menos uma vez na vida e a prevalência de transtornos psiquiátricos foi de 36 nas propriedades maiores 25 a 100 ha e onde se utilizavam mais agrotóxicos observou-se um aumento do risco para intoxicações nesse mesmo estado um estudo transversal sobre saúde mental de agricultores da serra gaúcha mostrou uma forte associação entre intoxicações por agrotóxicos e o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos menores faria et al 1999 9

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pires caldas e recena 2005 estudaram no mato grossso do sul no período de 1992 a 2002 as intoxicações provocadas por agrotóxicos na microrregião de dourados foi observada correlação entre a prevalência de intoxicações e de tentativas de suicídio pela exposição a agrotóxicos principalmente nas culturas de algodão e feijão os municípios de dourados fátima do sul e vicentina se apresentaram como mais críticos na microrregião de dourados os inseticidas foram a principal classe de agrotóxicos envolvidos nas ocorrências principalmente organofosforados e carbamatos corroborando outros estudos senanayake peires 1995 saadeh et al 1996 soth hosokawa 2000 soares almeida moro 2003 a utilização de um agrotóxico deve obedecer às indicações e recomendações estabelecidas pela monografia da anvisa conforme sua classe toxicológica o forato é considerado um dos mais tóxicos organofosforados inibidores da acetilcolinesterase com média de dl50 variando entre 2 e 4 mg/kg de peso corpóreo hazardous substances data bank 1988 outro agravante para a saúde humana é que o forato e seus metabólitos ou derivados são facilmente absorvidos através do contato com a pele e mucosas devido à sua comparativa alta solubilidade em água 50mg/l o forato possui grande potencial de contaminação de águas superficiais destinadas ao consumo humano rani et al 2009 sendo a concentração máxima aceitável de forato em água de consumo humano 0,002 mg/l canada 1990 o forato teve seu uso restrito pela epa em razão de sua alta toxicidade dérmica oral e inalatória e pelos efeitos sobre os ecossistemas especialmente em relação aos pássaros e animais aquáticos entre diversas restrições foi proibida a aplicação aérea bem como o seu uso no inverno e também em áreas com a presença de mananciais destinados ao abastecimento humano as formulações podem conter no máximo 5 de forato environmental protection agency 2006 em relação à exposição ocupacional o forato encontra-se como o mais importante determinante de acidentes de trabalho com agrotóxicos nos estados unidos environmental protection agency 2006 3 toxicocinética 3.1 vias de exposição e absorção 10

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o forato é um organofosforado lipossolúvel peter prabhakar pichamuthu 2008b rapidamente absorvido por mamíferos através das vias oral inalatória e dérmica apresentando alta toxicidade através dessas vias de exposição boshoff pretorius 1979 world health organization/food and agriculture health meeting organization of the 1988 canadÁ 1990 extension toxicology network 1996 bhargava kuldeep saraswat 1998 council on netherlands residues 2006 2003 joint/fao/who nations pesticide united environment programme food and agriculture organization of the united nations 2009 estudos demonstram que o forato é rapidamente absorvido por via oral gavagem em ratos joint/fao/who meeting on pesticide residues 2006 bem como pelo trato gastrointestinal canadÁ 1990 health council of the netherlands 2003 diversos fatores podem interferir na absorção dos organofosforados modificando a toxicocinética e toxicidade desses compostos a temperatura ambiental elevada e alta umidade relativa aumentam a absorção cutânea possivelmente em consequência do aumento da taxa de respiração da frequência e do fluxo sanguíneo para os tecidos que ocorrem nestas condições fatores genéticos ou comportamentais como ingestão de bebidas alcoólicas também modificam a absorção e distribuição desses compostos california department of pesticide regulation 1999 athanasopoulos kyriakidis stavropoulos 2004 3.2 distribuição os compostos organofosforados atravessam facilmente a barreira hematoencefálica provocando manifestações neurológicas ferrer 2003 também têm a capacidade de transpor facilmente a placenta villeneuve et al 1972 abuqare et al 2000 após a absorção o forato é rapidamente distribuído em mamíferos seis horas após a administração oral gavagem de uma dose única 0,44 mg/kg de 14 c-forato pureza 98 em ratas resíduos do composto foram detectados no sangue 0,168 ppm rins 0,163 ppm fígado 0,142 ppm pele 0,109 ppm músculo 0,100 ppm e tecidos adiposos 0,031 ppm após 192 horas 8 dias resíduos no fígado e rins ainda 11

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puderam ser detectados miller wu 1990 apud joint/fao/who meeting on pesticide residues 2006 em ratos machos tratados com uma dose única 0,8 mg/kg de 14 c-forato resíduos não fosforilados foram detectados no fígado rins e músculos hussain 1987 apud international programme on chemical safety 1996 3.3 biotransformação o forato pode ser oxidado a oxon forato sulfóxido de forato e forato sulfona eto 1994 apud hajjar hodgson 1982 chapman et al 1982 szeto et al 1990 apud hong pehkonen brooks 2000 hodgson 1983 o forato também sofre hidrólise através do ataque nucleofílico no átomo de fósforo central ou no carbono da cadeia lateral hong pehkonen brooks 2000 a formação de sulfóxido de forato é catalisada principalmente pela ação da enzima monooxigenase dependente de flavina-adeninda-dinucleotídeo fad hajjar hodgson 1982 hodgson 1983 hodgson levi 1992 entretanto a sulfoxidação do forato também pode ocorrer por enzimas da família cyp que também catalizam reações de oxidação desse organosfosforado levi hodgson 1988 as enzimas cyp também estão envolvidas na produção dos metabólitos forato sulfona oxon sulfóxido e oxon sulfona forato através de reações de oxidação ou de dessulfuração levi hodgson 1988 3.4 excreção mamíferos expostos ao forato eliminam tanto o composto original quanto os seus metabólitos principalmente através da urina e em menor proporção pelas fezes brokopp wyatt gabica 1981 world health organization/food and agriculture organization 1988 os percentuais de eliminação variam de acordo com a espécie international programme on chemical safety 1996 health council of the netherlands 2003 joint/fao/who meeting on pesticide residues 2006 a administração oral de uma dose única de 2 mg/kg de forato radiomarcado em ratos machos resultou em eliminação do composto através da urina 35 e nas fezes 3,5 dentro de um período de 06 dias 144 horas ratos machos tratados com 6 doses diárias de 1 mg/kg excretaram 12 do fósforo radiomarcado na urina e 6 nas fezes 12

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dentro de 7 dias bowman casida 1958 apud international 14 programme on chemical safety 1996 após a administração oral gavagem de uma dose única 0,44 mg/kg de cforato pureza 98 em ratas 78 da dose administrada foi eliminada através da urina em 24 horas a eliminação através das fezes correspondeu a apenas 8 da dose administrada ao final do estudo mais de 94 da dose administrada foi convertida a metabólitos não fosforilados miller wu 1990 apud joint/fao/who meeting on pesticide residues 2006 os metabólitos o,o-dimetilfosfato o,o-dietilfosfato o,odimetiltiofosforotioato e o,o-dietiltiofosforotioato foram encontrados em amostras de urina de agricultores expostos a produtos formulados com o ingrediente ativo forato shafik et al 1973 4 avaliação toxicológica 4.1 aspectos gerais das manifestações clínicas em seres humanos em geral os efeitos agudos dos op surgem poucas horas após a exposição o quadro clínico dessas intoxicações pode variar quanto à gravidade rapidez de instalação e/ou duração dos sintomas dependendo da via de absorção e da magnitude da exposição ecobichon 2001 kamanyire karalliedde 2004 os distúrios neurocomportamentais são os mais frequentemente observados em indivíduos cronicamente intoxicados os sintomais do tipo neuro-comportamentais em geral são insônia sonambulismo sono excessivo ansiedade retardo de reações dificuldade de concentração e uma variedade de sequelas neuropsiquiátricas labilidade emocional distúrbios de linguagem apatia irritabilidade alucinações delírios tremores reações esquizofrênicas alterações no eeg neuropatia periférica parestesias hiporreflexia deficiência na coordenação neuro-motora e depressão klaassen 1991 almeida soares 1992 brasil 1997 ecobichon 2001 a maioria desses sintomas muitas vezes deixa de ser relacionada com a exposição aos agrotóxicos sendo confundidos com agravos à saúde por outras causas os mecanismos de ação dos organofosforados e sua toxicidade aguda são bem conhecidos e caracterizam-se pelos efeitos muscarínicos ou colinérgicos nicotínicos e neurológicos o principal efeito da exposição aguda se relaciona à inibição da enzima 13

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acetilcolinesterase e seu consequente acúmulo nas fendas sinápticas ecobichon 2001 conforme kamanyire e karalliedde 2004 embora a inibição da acetilcolinesterase seja o principal mecanismo na toxicologia dos organosfosforados a suscetibilidade individual a inibição de outros sistemas enzimáticos e os efeitos diretos dos organofosforados nos tecidos também são importantes as consequências da inibição de outros sistemas enzimáticos por compostos organofosforados ainda são incertos entretanto já se tem conhecimento do comprometimento de carboxiesterases tissulares no soro fígado intestino e outros tecidos as carboxiesterases parecem contribuir para a degradação metabólica dos organofosforados e a inibição dessas enzimas contribui para potencializar sua toxicidade esses autores citam alguns efeitos já evidenciados em animais e que também podem acometer humanos · · inativação por fosforilação de outra beta esterase alteração da recomposição de neurotransmissores como por exemplo o gaba e glutamato · · · · aumento do número de receptores gaba e dopaminérgicos atuação como agonista dos receptores muscarínicos m2/m4 inibição de enzimas mitocondriais e da geração de atp indução a degranulação celular provavelmente causando a liberação de histamina e compostos histamínicos · · · · inibição de óxido nítrico interferência com o surfactante nos pulmões inibição da fosfolipase a2 interferência na imunidade celular e humoral por exemplo na função dos linfócitos t os sinais e sintomas das intoxicações agudas por organofosforados variam em relação ao tipo de ação e ao órgão alvo no sistema nervoso autônomo os efeitos muscarínicos ocorrem no aparelho digestivo com perda de apetite náuseas vômitos dores abdominais diarréia e defecação involuntária no aparelho respiratório rinorréia hiperemia de vias aéreas superiores broncoespasmo e aumento da secreção brônquica edema pulmonar no sistema circulatório bradicardia bloqueio aurículo-ventricular no sistema ocular lacrimejamento dor ocular congestão da conjuntiva distúrbio de visão espasmo ciliar dor no supercílio e miose no aparelho urinário diurese frequente e 14

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involuntária nas glândulas exócrinas transpiração excessiva salivação extrema outras alterações observadas são micção involuntária sudorese ereção peniana bradicardia e hipotensão ecobichon 2001 na síndrome nicotínica o quadro clínico se constitui geralmente pela presença de fadiga e fraqueza generalizada cãibras contrações involuntárias fasciculações disseminadas e paralisia muscular incluindo dos músculos respiratórios e hipertensão arterial transitória ecobichon 2001 a ação no sistema nervoso central snc pela neurotoxidade leva aos sintomas de distúrbios do sono dificuldade de concentração comprometimento da memória ansiedade agitação tremores disartria confusão ataxia fala indistinta perda dos reflexos convulsões generalizadas torpor depressão respiratória paralisia respiratória central com respiração de cheyne-stokes e coma observa-se também ação vasomotora em outros centros cardiovasculares e no bulbo que provocam hipotensão podendo evoluir para coma e morte klaassen 1991 brasil 1997 ecobichon 2001 diversos casos de intoxicação aguda envolvendo comunidades de kerala Índia foram registrados por usha e harikrishnan 2004 dentre esses casos cinco registros de casos envolvendo a exposição ao forato no período entre 1999 e 2002 são dignos de nota conforme os autores em julho de 1999 aproximadamente 12 pessoas residentes de região de plantação de banana foram severamente intoxicadas por forato em seguida à utilização do produto houve chuva na região fazendo com que o produto evaporasse rapidamente e se espalhasse pela área vizinha atingindo as residências os sintomas apareceram logo após a aplicação do produto e os intoxicados necessitaram de hospitalização em junho de 2001 um rapaz de 16 anos foi a óbito em decorrência da exposição ocupacional ao forato por um período de uma semana nesse mesmo ano 40 mulheres trabalhadoras rurais em uma plantação de chá foram intoxicadas durante a colheita das folhas os sintomas apareceram nos primeiros 30 minutos após a exposição caracterizados por tontura vertigem visão turva vômitos trinta e sete mulheres apresentaram quadros mais graves e permaneceram hospitalizadas por dois dias os autores destacam que em julho de 2002 31 crianças de uma escola do ensino fundamental foram contaminadas por forato aplicado em plantação nas proximidades da escola as crianças apresentaram quadro de cefaléia dor toráxica dificuldade respiratória náusea vertigem visão turva e dor abdominal sendo que um deles apresentou convulsões mesmo após 24h de tratamento em junho de 2003 houve o 15

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