p. 1

università degli studi di pisa facoltà di ingegneria dipartimento di ingegneria meccanica nucleare e della produzione dottorato in sicurezza nucleare e industriale tesi di dottorato l uso del gadolinio nella nct xix ciclo candidato domenico bufalino tutori prof nicola cerullo prof giorgio curzio anno accademico 2006/2007

[close]

p. 2

indice indice 2 capitolo 1 introduzione 4 1.1 la neutron capture therapy 4 1.2 la bnct 5 1.3 l utilizzo del gadolinio nella nct 7 parte prima ­ il gadolinio e la gdnct 9 capitolo 2 stato dell arte della gdnct 9 2.1 le terre rare ed il gadolinio 9 2.2 studi sull impiego del gadolinio nella nct a livello internazionale 17 2.3 studi in vitro dell uptake nel nucleo delle cellule 17 2.4 studi su cavie di laboratorio 18 2.5 valutazione computazionale delle dosi con calcoli trasportistici 19 2.6 studi fisico nucleari 20 2.7 combinazione gdnct ­ bnct 21 2.8 applicazione ad altri tipi di patologie 21 2.9 progettazione di nuovi farmaci 22 2.10 cenno sull attività pregressa presso il dimnp 27 capitolo 3 esame della eventuale tossicità del gadolinio 29 3.1 tossicità dello ione gd3 29 3.2 effetti citofisiologici 31 3.3 tossicità dei mezzi di contrasto paramagnetici per risonanza magnetica 32 parte seconda fisica della gdnct 41 capitolo 4 analisi del tasso di reazione 41 4.1 spettro neutronico 41 4.2 esame e scelta della sorgente neutronica 44 capitolo 5 analisi dell emissione gamma 50 capitolo 6 analisi dell emissione elettronica 52 parte terza ­ dosimetria computazionale nella gdnct 56 capitolo 7 introduzione alla macrodosimetria alla microdosimetria e alla nanodosimetria 56 7.1 i campi di radiazioni ionizzanti 56 7.2 interazione dei fotoni con la materia 57 7.3 interazione dei neutroni con la materia 59 7.4 interazione degli elettroni con la materia 60 7.5 grandezze dosimetriche 62 7.6 microdosimetria 74 7.7 utilizzo di metodi monte carlo in microdosimetria 78 7.8 la nanodosimetria 84 7.9 fattori di qualità ed efficacia biologica relativa 85 7.10 considerazioni di radiobiologia 90 7.11 danni al dna 97 capitolo 8 analisi e definizione dei codici di calcolo mcnp penelope 101 8.1 generalità 101 8.2 il codice mcnp 102 8.3 il codice penelope 106 capitolo 9 esperienza dell università di milano 113 9.1 dosimetria in-phantom sperimentale 113 9.2 calcoli montecarlo di flusso e di dose 116 parte quarta ­ applicazione della cattura neutronica da parte del gd alla terapia 118 capitolo 10 il piano di trattamento 118 10.1 criteri informatori 118 10.2 il problema della localizzazione del gadolinio 120 10.3 il metodo di calcolo 128 capitolo 11 calcoli di macrodosimetria 132 11.1 la valutazione del danno al tessuto sano 132 11.2 la determinazione delle dosi fisiche in un caso tipico 136 capitolo 12 calcoli di nanodosimetria 139 12.1 valutazione della lineal energy e dell rbe 139 2

[close]

p. 3

12.2 determinazione della quantità di gadolinio ai fini dell efficacia della terapia 142 12.3 analisi del deposito dell energia nel dna al variare dell energia dell elettrone emesso 143 capitolo 13 esecuzione di simulazioni e valutazione delle dosi 145 13.1 considerazioni generali 145 13.2 caso a distribuzione del gd usando il gd-dtpa caso realistico 145 13.3 caso b uso del motexafin gadolinium gd presente solo nel tumore 146 13.4 caso c caso b con irraggiamento stereotattico 148 capitolo 14 conclusioni e possibili sviluppi futuri 150 14.1 conclusioni 150 14.2 prospettive future 151 appendici 152 appendice 1 ­ schede informative sui farmaci 152 a1.1 scheda informativa su magnevist® schering 152 a1.2 scheda informativa su gadovist® schering 156 a1.3 scheda informativa su multihance® bracco 159 a1.4 scheda informativa su omniscan® nycomed 163 a1.5 scheda informativa su prohance® bracco 166 a1.6 scheda informativa su xcytrin® pharmacyclics 169 appendice 2 ­ calcolo dello spettro degli elettroni 171 a2.1 calcolo con il programma imrdec 171 a2.2 calcolo dei coefficienti di conversione con bricc 185 a2.3 spettro degli elettroni e dei fotoni 193 appendice 3 ­ approccio allo studio del danno biologico basato sull analisi della struttura delle tracce 204 a3.1 modello basato sull analisi della frequenza della deposizione di energia nel bersaglio 204 a3.2 modello basato sull analisi dei segmenti di traccia attraversanti il bersaglio 206 a3.3 modello adottato nel codice partrac 209 a3.4 modello che include anche la rappresentazione dello stadio chimico 210 a3.5 confronto tra diversi codici per l analisi della struttura della traccia 212 appendice 4 ­ materiali utilizzati nel codice mcnp per le analisi macroscopiche 214 appendice 5 ­ subroutines usate per il codice penelope 216 appendice 6 ­ la nuova terapia gdssr con luce di sincrotrone 223 appendice 7 ­ considerazioni sull utilizzo di liposomi per il trattamento del gbm 226 ringraziamenti 230 bibliografia 231 glossario 266 3

[close]

p. 4

capitolo 1 introduzione 1.1 la neutron capture therapy nel 1936 solo quattro anni dopo la scoperta del neutrone da parte di j chadwick fu g l locher a ipotizzare per la prima volta la possibilità di poter eseguire una terapia per cattura neutronica citiamo le sue parole [7 in particolare esistono le possibilità di introdurre piccole quantità di forti assorbitori neutronici in regioni dove si desidera liberare energia di ionizzazione un semplice esempio potrebbe essere costituito dall iniettare un composto solubile e non tossico di boro litio gadolinio od oro all interno di un cancro superficiale seguito da bombardamento con neutroni termici il metodo noto come nct neutron capture therapy si basa sulla reazione che avviene quando un isotopo stabile di una sostanza assorbitrice di neutroni presente nelle cellule tumorali viene irradiata con neutroni termici come effetto di questa reazione si ha l emissione di radiazioni di vario tipo a seconda dell atomo di partenza tra le sostanze che potevano essere utilizzate lo stesso locher prese in considerazione anche il gadolinio che presenta la più elevata sezione d urto per cattura dei neutroni termici tra gli isotopi non radioattivi la tab 1.1 elenca i nuclidi1 che possono essere presi in considerazione per la nct in quanto caratterizzati da elevati valori della sezione d urto di cattura per neutroni termici nuclide interazione he3 li b cd sm eu 6 10 113 sezione d urto th sezione d urto th nuclide interazione b b 5333 941 3838 20600 2720000 40140 9200 gd155 gd hf hg pu 157 174 n,p n n n n n n n n n n n,f n,f n 60900 254000 561 2150 681 1380 8000 199 xe135 149 151 u235 241 am 242 tab 1.1 ­ nuclidi che possono essere presi in considerazione nella nct in quanto dotati di elevati valori della sezione d urto di assorbimento per i neutroni termici nella pratica tuttavia non fu possibile all epoca effettuare ricerche su questo tipo di terapia e bisognò attendere il 1951 quando w h sweet suggerì la possibilità di utilizzare la nct per la cura di tumori cerebrali ed in particolare per la cura di un tumore particolarmente maligno e difficile da curare quale il glioblastoma multiforme gbm2 1 2 il simbolo indica i nuclidi radioattivi il glioblastoma multiforme gbm è di gran lunga il tumore più comune e più maligno dei tumori della glia colpisce soprattutto gli adulti ed è localizzato con maggiore frequenza negli emisferi cerebrali meno frequentemente può localizzarsi nel tronco cerebrale o nella colonna spinale le metastasti extracraniche sono rare il trattamento dei glioblastomi con le conoscenze attuali è 4

[close]

p. 5

1.2 la bnct tra i molti nuclidi che presentano notevole sezione d urto la scelta iniziale da parte di sweet è caduta proprio sul b10 che irradiato con neutroni termici da luogo ad una reazione di cattura ed il nucleo composto b11 così formatosi subisce immediatamente una vera e propria fissione spezzandosi in una particella alfa e uno ione litio li7 ad alta energia inoltre poiché questo isotopo presenta una serie di caratteristiche utili è un isotopo non radioattivo e facilmente disponibile la chimica del boro è abbastanza ben conosciuta e ciò permette di incorporare specie al boro in innumerevoli tipologie di composti e già il gruppo di ricerca di sweet dimostrò che certi composti del boro andavano selettivamente a concentrarsi nei tessuti malati le particelle emesse presentano un let3 particolarmente alto i prodotti di fissione sono assorbiti in un raggio medio di 5÷9 µm tale valore è inferiore rispetto al diametro medio delle cellule tumorali nonostante le sezioni d urto degli elementi normalmente presenti nei tessuti siano di ordini di grandezza inferiori rispetto a quelli del b10 due di questi idrogeno ed azoto sono presenti in concentrazioni tali da contribuire comunque all assorbimento totale dei neutroni questo impone che la concentrazione di boro nelle cellule tumorali sia la più alta possibile bnct è quindi l acronimo correntemente usato per indicare la boron neutron capture therapy un particolare trattamento terapeutico contro alcune forme di insorgenza tumorale sperimentata inizialmente in giappone e negli stati uniti essa ha trovato recentemente applicazione anche in europa sia presso il centro eu-jrc in olanda sia in finlandia ed in svezia nel trattamento di due forme estremamente letali di cancro al cervello l astrocitoma anaplastico ed il gbm che uccide negli usa circa 6000 persone ogni anno in figura 1.1 è riportato il meccanismo di funzionamento della bnct solamente palliativo ed include la chirurgia la radioterapia e la chemioterapia la prognosi rimane tuttora infausta e senza terapia la sopravvivenza non va oltre i tre mesi pazienti trattati con terapie ottimali resezione chirurgica radioterapia e chemioterapia hanno una sopravvivenza media di 12 mesi con meno del 10 che sopravvive oltre i 5 anni 3 linear energy tranfer 5

[close]

p. 6

fig 1.1 ­ meccanismo di funzionamento della bnct storicamente due progetti di ricerca finalizzati alla messa a punto di un metodo bnct furono avviati rispettivamente presso il brookhaven national laboratory bnl nel biennio 1951÷1952 e presso il massachessett s institute of technology nel biennio 1961÷1962 entrambi questi progetti non diedero risultati positivi le motivazioni del fallimento furono chiare solo in seguito 1 i neutroni termici infatti sono attenuati rapidamente dai tessuti e quindi la tecnica è adatta solo quando il tumore non è ad una profondità superiore a 3÷4 cm questo ha come conseguenza che solo tumori superficiali possono essere curati con bnct 2 il composto di boro utilizzato non riusciva a venire sufficientemente concentrato nel tessuto tumorale infatti aspetto fondamentale di questa cura è la necessità che all interno delle cellule tumorali venga ad esserci una concentrazione di boro molto più alta rispetto a quella presente nei tessuti non malati i primi risultati incoraggianti vennero a partire dal 1986 da uno studio condotto in giappone da hatanka sulla cura del glioma nome dato genericamente al tumore del cervello e da mishima in relazione alla cura del melanoma in particolare la terapia proposta da hatanaka consisteva in generale in questa procedura 1 un composto chimico che trasporta il boro nelle cellule del cervello è iniettato nel paziente differenti tipi di composto sono stati utilizzati finora ma i più diffusi sono il bsh borocaptate sodium e il bpa p-boronophenylalanine 2 un flusso neutronico di appropriate caratteristiche fluenza e spettro è inviato sul cervello del paziente tenendo conto del fatto che non è possibile mantenere il composto di boro nel cervello e non nel sangue in opportune concentrazioni per molto tempo è stato dimostrato che è possibile ottenere una ripartizione rapporto fra la concentrazione nel tumore e nel sangue di circa 3:1 3 durante l irraggiamento i nuclei dell atomo di b10 soggetti all interazione con un neutrone termico subiscono il fenomeno di fissione nucleare il processo termina con l emissione di due frammenti una particella e un nucleo di li7 nel 94 delle reazioni sono presenti anche dei raggi tuttavia la quasi totalità dei pazienti che pure hanno ottenuto un beneficio da questa terapia si riaggrava dopo un tempo più o meno lungo questa situazione è dovuta al fatto 6

[close]

p. 7

che in alcune cellule tumorali quiescent cells non si verifica l uptake del boro e d altra parte il rilascio dei prodotti della reazione del boro e quindi l assorbimento della radiazione dose avviene solo nelle cellule dove esso è presente attualmente la quasi totalità degli approcci clinici è basata sul b10 bnct e principalmente focalizzata sul gbm esiste anche un filone di ricerca sul trattamento di altri tipi di tumori in particolare del fegato [355 356 357 358 lo schema generale di trattamento clinico nel caso in cui la sorgente di neutroni sia un acceleratore è riportato in fig 1.2 fig 1.2 ­ schema generale di trattamento clinico in ospedale con utilizzo di sorgente neutronica da acceleratore 1.3 l utilizzo del gadolinio nella nct oltre al boro fu proposto nel 1956 anche il li6 sempre da sweet e più recentemente l u235 da shih e brugger nel 1992 tuttavia tali proposte non hanno avuto sviluppi ulteriori invece nonostante sia il più efficace assorbitore di neutroni a causa della sua sezione d urto il gd157 già proposto da locher per lungo tempo non è stato preso in considerazione in quanto i gamma originati dalla reazione n non sono ad alto let come lo sono invece i frammenti della fissione del boro le reazioni di assorbimento neutronico nel gadolinio producono uno spettro abbastanza vasto di raggi gamma di elevata energia raggi x e cosa inizialmente sottovalutata elettroni di conversione ed auger i valori di q per queste reazioni vanno da 5.6 mev a 8.6 mev a seconda dell isotopo considerato la maggior quantità di energia è da attribuirsi ai raggi gamma che hanno i maggiori cammini liberi medi una quantità di energia molto piccola dell ordine delle decine di kev è da attribuirsi agli elettroni ic ed auger la reazione del gd157 quando viene bombardato da neutroni termici è gd157 n th gd158 q 7.94mev quando avviene questa reazione il gd158 eccitato produce nel 69 dei casi elettroni di conversione interna compresi nel range energetico tra 79 kev e 6.9 mev i quali lasciano delle vacanze negli orbitali elettronici le quali a loro volta si diseccitano emettendo raggi x o elettroni auger con energie che vanno da qualche ev ad alcune decine di kev come già detto inizialmente l impiego di gadolinio nella nct fu accantonato tuttavia nel 1988 martin ed altri [12 hanno suggerito di guardare ad un altro aspetto della reazione di cattura neutronica da parte del gd157 e cioè alla produzione di elettroni auger conseguenti alla conversione interna dotati di range di assorbimento ancora più piccoli addirittura a livello molecolare questo suggerimento ha spalancato nuove prospettive sull uso del 7

[close]

p. 8

gadolinio nella nct gli elettroni auger indotti dai gamma possono incrementare l rbe effettivo e sostanzialmente migliorare il suo effetto terapeutico totale gli studi di martin indicano che gli ioni di gd si legano al dna e in seguito a irraggiamento neutronico sono state osservate delle doppie rotture in miscele di plasmid dna e in gdcl3 un più elevato livello di dsb double-strand breaks fu ottenuto con un arricchimento del 79.9 di gd157 piuttosto che con il gd naturale questo effetto è stato attribuito alle interazioni degli elettroni auger con il dna ciò indica che l rbe della gdnct potrebbe essere maggiore di 1 se ioni di gd157 potessero essere distribuiti omogeneamente nel tumore poiché come si è detto il range degli elettroni auger caratterizzati da elevato let è a livello molecolare per essere efficace il gadolinio si deve localizzare proprio nella molecola bersaglio cioè nel dna il nuovo approccio alla nct sfruttante il gd è anche citato da allen che aveva collaborato con martin nel 1989 tra le ricerche sulla nct condotte in australia sulla base degli studi di martin nel 1992 shih e brugger dell università di missouri gli stessi che nello stesso anno avevano anche esaminato la possibilità di usare l u235 hanno studiato anche il gd e sono arrivati alla conclusione di proporlo espressamente come agente per la nct [5 6 questa nuova tecnica gdnct è stata subito oggetto di altri studi i calcoli montecarlo eseguiti da shih e brugger hanno fornito indicazioni che con 250 ppm di gd157 nel tumore la nct può rilasciare 2000 cgy ad un tumore con diametro di 2 cm e maggiore se sottoposto ad una fluenza di neutroni termici di 5·1012 n/cm2 shih e brugger hanno anche dato qualche suggerimento su quali sostanze potrebbero essere impiegate ed hanno proposto l impiego di agenti di contrasto per la mri come il gd-dtpa per raggiungere elevate concentrazioni di gadolinio nel tumore hanno infine verificato questi calcoli eseguendo misure di dose su fantocci utilizzando films e tld gli stessi shih e brugger sempre nel 1992 hanno anche proposto di combinare la gdnct alla brachiterapia concetto che è stato ripreso da altri qualche anno dopo ma sul quale le ricerche sono comunque state scarse infine laster ed altri [21 hanno rilevato un incremento di morte cellulare di un fattore due in cellule v79 cellule animali da laboratorio trattate con una porfirina a base di gd rispetto a cellule trattate con 10bopp quando entrambe erano irraggiate con lo stesso fascio neutronico ad una stessa concentrazione di boro laster concluse che questo effetto era dovuto agli elettroni auger e agli elettroni di conversione anche nella presente tesi viene studiato l utilizzo del gadolinio nella nct essa consta di tre parti nella prima parte dopo un esame dello stato dell arte a livello internazionale evidenziando anche l attività svolta ed i risultati conseguiti presso il dimnp viene esaminato nel dettaglio il meccanismo di azione del gadolinio nella nct viene inoltre affrontato il problema della tossicità del gadolinio e dei suoi composti nella seconda parte si analizzano gli strumenti necessari per la determinazione delle dosi e cioè lo spettro più conveniente per i neutroni al quale deve essere esposto il paziente per ottimizzare l effetto della terapia la definizione dell emissione degli elettroni a seguito di reazione di cattura neutronica da parte del gadolinio e l individuazione dei codici di calcolo adatti e disponibili nella terza parte viene studiata la gdnct dal punto di vista della macrodosimetria della microdosimetria e della nanodosimetria 8

[close]

p. 9

parte prima ­ il gadolinio e la gdnct capitolo 2 stato dell arte della gdnct 2.1 le terre rare ed il gadolinio il gadolinio è un metallo delle cosiddette terre rare gruppo dei lantanidi il nome deriva dal minerale gadolinite fig 2.1 nel quale è stato trovato e che a sua volta era stato chiamato così in onore del chimico finlandese johan gadolin studioso delle terre rare l elemento fu scoperto nel 1886 dal chimico svizzero jean-charles galissard de marignac il quale produsse un ossido bianco che chiamò y in un minerale di samarskite sempre nel 1886 il chimico francese paul-emile lecoq de boisbaudran diede il nome gadolinio a questo y [2 fig 2.1 gadolinite nella fig 2.2 è mostrata la posizione delle terre rare nella tabella periodica degli elementi il numero atomico del gadolinio è 64 ed il simbolo chimico è gd e al quarantesimo posto per abbondanza sulla crosta terrestre di aspetto argenteo brillante è un metallo ferromagnetico e sovente lo si trova nella monazite e duttile e malleabile cristallizza a temperatura ambiente in una forma esagonale compatta scaldato a 1508 k si trasforma in una forma cristallina cubica a corpo centrato fig 2.2 ­ le terre rare nella tavola periodica degli elementi 9

[close]

p. 10

negli ultimi venti anni sono state introdotte nuove tecnologie in vari settori industriali tra i quali quello metallurgico quello ottico e quello elettronico che hanno determinato un incremento dell utilizzo dei composti dei vari lantanidi i quali sono dotati di speciali proprietà non solo nucleari ma anche metallurgiche chimiche catalitiche elettriche magnetiche e ottiche e tra questi composti sono compresi quelli del gadolinio le applicazioni delle terre rare vanno da quelle più elementari pietrine per accendisigari e prodotti per la pulizia dei vetri a quelle high-tech fosfori per schermi televisivi a colori e display a cristalli liquidi lampade fluorescenti più efficienti laser fibre ottiche magneti batterie refrigerazione magnetica e futuristiche superconduttività ad elevate temperature trasporto ed immagazzinamento dell idrogeno per applicazioni energetiche alcuni lantanidi come il gadolinio sono utilizzati anche per produrre leghe di acciai speciali neodimio samario cerio e disprosio entrano nella composizione dei magneti permanenti lantanio e cerio sono ottimi catalizzatori e il cerio è fondamentale nelle marmitte catalitiche il gadolinio e le altre terre rare sono contenuti soprattutto nelle monaziti fig 2.3 inoltre oltre che nella gadolinite il gadolinio è anche nei minerali denominati caysichite churchite lepersonnite mineevite pyatenkoite schuilingite e synchysite fig 2.3 monazite questi minerali insieme ad altri che contengono le terre rare in buona percentuale sono abbondanti in usa e in india ma è soprattutto la cina a detenere le maggiori riserve mondiali cinque volte il resto del mondo messo insieme l attività estrattiva delle terre rare è andata aumentando come mostrato nella fig 2.4 10

[close]

p. 11

fig 2.4 ­ produzione globale di ossidi di terre rare negli anni 1950-2000 si tenga presente che a dispetto del termine terre rare i lantanidi non sono poi così rari salvo il tulio il terbio ed il lutezio tutti insieme costituiscono lo 0,006 per cento della crosta terrestre il solo cerio è lo 0,0043 e sono quindi più abbondanti di elementi comuni come lo stagno 0,0035 per cento e il piombo 0,0018 benché concentrati in alcuni minerali specifici essi sono distribuiti in tracce un po dovunque e in quasi tutti i terreni se ne può trovare la presenza anche se di pochi microgrammi per grammo nella figura 2.5 è mostrata infatti l abbondanza relativa dei vari elementi nella crosta terrestre nella figura sono diversamente colorati i costituenti delle rocce le terre rare e gli elementi più rari tra i quali i metalli preziosi sono evidenziati in corsivo in grassetto sono evidenziati i metalli con le maggiori applicazioni industriali fig 2.5 ­ abbondanza relativa degli elementi chimici nella crosta continentale superiore della terra 11

[close]

p. 12

e stato poi provato che il rapporto fra le loro quantità è costante in campioni minerali della stessa zona ma varia in modo significativo tra quelli di diversa origine per esempio il rapporto tra il lantanio ed il lutezio vale 180 in un terreno costiero e 104 in uno montano quello tra samario ed europio è 6 in un suolo alluvionale e 2 in zona montagnosa questa peculiarità si può sfruttare come tracciante del movimento dei materiali attuali come del passato e possibile in questo modo eseguire particolari indagini storiche ed archeologiche uno dei processi classici di separazione delle terre rare è quello per cristallizzazione frazionata come sali doppi e per riduzione [3 il gadolinio è poi preparato per riduzione del cloruro anidro o meglio del fluoruro con calcio in atmosfera di argo il metallo fig 2.6 può poi essere rifuso a 1500 ° sotto vuoto c fig 2.6 ­ un campione di gadolinio metallico le dimensioni reali sono intorno al mezzo centimetro purezza 99.85 nella tab 2.1 sono riportati i prezzi degli ossidi delle terre rare nel 2002 alcuni costano alcune decine di dollari per chilogrammo mentre altri come lo scandio il lutezio e il tulio arrivano a costare diverse migliaia di dollari per chilogrammo il gadolinio si pone ad un livello intermedio con un prezzo nel 2002 di 130 dollari per chilogrammo di ossido standard price package dollars quantity per kilograms kilogram cerium 96.00 25 19.20 do 99.50 900 31.50 dysprosium 99.00 3 120.00 erbium 96.00 2 155.00 europium 99.99 1 990.00 1 gadolinium 99.99 3 130.00 holmium 99.90 10 440.00 2 lanthanum 99.99 25 23.00 lutetium 99.99 2 3,500.00 neodymium 95.00 20 28.50 praseodymium 96.00 20 36.80 samarium 99.90 25 360.00 do 99.99 25 435.00 scandium 99.99 1 6,000.00 terbium 99.99 5 535.00 thulium 99.90 5 2,300.00 ytterbium 99.00 10 340.00 yttrium 99.99 50 88.00 1 price for quantity greater than 40 kilograms is $900.00 per kilogram 2 price for quantity less than 10 kilograms is $485.00 per kilogram product oxide purity percentage tab 2.1 prezzi delle terre rare nel 2002 source rhodia electronics catalysis inc 12

[close]

p. 13

la produzione di questi elementi è importante per lo sviluppo ed è destinata ad aumentare la prossima applicazione high-tech che deve ancora giungere a maturazione è la refrigerazione magnetica [79 tutti e sei gli ioni dei lantanidi dal gd3 al tm3 hanno momenti magnetici estremamente elevati in modo insolito a causa dei numerosi elettroni non appaiati presenti una lega recentemente sviluppata gd5si2ge2 con un gigante effetto magneto-calorico a temperature vicine a quelle ambienti permetterà alla refrigerazione magnetica di essere competitiva riguardo a quella convenzionale basata su cicli refrigeranti a gas questo nuovo tipo di refrigerazione è considerata più efficiente di quella tradizionale e non richiede l utilizzo di fluidi refrigeranti infiammabili o tossici né danneggia lo strato di ozono o contribuisce al riscaldamento globale della terra limitando l esame al solo gadolinio si può dire che a differenza degli altri lantanidi esso è relativamente stabile all aria purché secca in presenza di umidità si copre rapidamente del proprio ossido che scrostandosi espone all attacco nuove superfici di metallo vivo reagisce lentamente con l acqua e si scioglie negli acidi diluiti i primi studi su questo elemento cominciarono subito dopo la scoperta del neutrone infatti il 157gd ha la più alta sezione di cattura nei confronti dei neutroni termici rispetto ad ogni altro isotopo ed elemento questo giustifica i numerosi studi che sono stati portati avanti in questo campo in ambito fisico­nucleare il gadolinio è utilizzato principalmente nei reattori nucleari come materiale assorbitore nelle barre di controllo come veleno bruciabile trova impiego anche in sistemi di spegnimento di emergenza in reattori nucleari in special modo in reattori di tipo candu il gadolinio diventa superconduttore a temperature inferiori a 1,083 k È fortemente magnetico a temperatura ambiente ed è l unico metallo non appartenente al gruppo dei metalli di transizione a mostrare proprietà magnetiche lo ione gd3 è paramagnetico perché ha 7 e spaiati nell orbitale 4f il che rende conto della sensazionale stabilità dello ione è quindi usato in soluzione complessato da leganti ciclici poliamminopolicarbossilici come mezzo di contrasto intravenoso nell imaging a risonanza magnetica a scopo diagnostico4 l elevato momento magnetico del gadolinio e la sua bassa temperatura di curie vicina alla temperatura ambiente rende il gadolinio idoneo alla realizzazione di sensori magnetici di temperatura il gadolinio viene usato per produrre granati all ittrio-gadolinio utilizzati nei dispositivi a microonde sali di gadolinio sono impiegati anche per produrre fosfori per i televisori a colori il gadolinio viene inoltre usato per la produzione di compact disc e di dispositivi di memoria per computers il gadolinio possiede insolite proprietà metallurgiche per semplice addizione dell 1 di gadolinio al ferro al cromo ed alle loro leghe se ne migliora la lavorabilità e la resistenza alle alte temperature ed all ossidazione dal momento che i lantanidi ed i loro composti mostrano ormai un vasto spettro di applicazioni industriali si è posto il problema del possibile rischio della loro penetrazione all interno degli organismi umani ed animali con possibilità di interferire con i processi metabolici cioè il problema della tossicità [49 che risulta relativamente bassa ma non 4 la risonanza magnetica nucleare rmn in inglese nmr è una tecnica di indagine sulla materia basata su principi fisici che utilizzano la misurazione della precessione dello spin dei protoni sottoposti ad un campo magnetico 13

[close]

p. 14

trascurabile in molte applicazioni le terre rare sono vantaggiose proprio a causa della loro tossicità relativamente bassa per esempio i più comuni tipi di batterie ricaricabili contengono cadmio o piombo altamente tossici le batterie ricaricabili all idruro di lantanio e nichel la-ni-h stanno gradualmente sostituendo le batterie al ni-cd nei computer e nel settore delle telecomunicazioni e potrebbero eventualmente rimpiazzare gli accumulatori al piombo nelle automobili j.w belliveau nel 1991 [4 utilizzò iniezioni di gd-dtpa gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid per mettere in evidenza mediante risonanza magnetica la diversa attività del lobo occipitale del cervello al buio e con un forte stimolo visivo in fig 2.7 un esempio di risonanza magnetica al cervello fig 2.7 ­ l imaging per risonanza magnetica di un glioblastoma multiforme oggi il principale mezzo di contrasto impiegato in risonanza magnetica nucleare è lo ione gadolinio gd3 per la presenza di 7 elettroni non appaiati sugli orbitali esterni poiché è tossico viene legato a diversi tipi di chelanti che ne permettono l utilizzo in clinica sono elencati di seguito tab 2.2 i principali mezzi di contrasto a base di gadolinio compresi alcuni ancora in fase di studi preclinici infine il gadolinio è stato proposto nel 1992,come già detto da shih e brugger dell università di missouri come agente per la nct [5,6 in natura esistono sette isotopi del gadolinio elencati nella tab 2.3 nella stessa tabella sono anche riportati i valori di arricchimento realizzabili relativamente ai singoli isotopi correntemente per l impiego come veleno bruciabile nei reattori nucleari il gadolinio si utilizza nella sua composizione naturale ma è stato proposto anche l uso di una miscela arricchita di gd-155/gd-157 che come veleno bruciabile è ancora più efficace l arricchimento nell isotopo gd-152 viene utilizzato per la produzione dell isotopo radioattivo gd-153 utilizzato in medicina nella ricerca sull osteoporosi e per misure di densità ossea il gd-160 viene utilizzato nella ricerca sul doppio decadimento beta 14

[close]

p. 15

nome del composto gadopentate dimeglumine gd-dtpa gadopentate dimeglumine gd-dtpa gadoterate meglumine gd-dota gadodiamide gd-dtpa-bma gadoteridol gd-hp-do3a gadobutrol gd-bt-do3a gadoversetamide gadolinium zeolite gadobenate di-meglumine gd-bopta gadoxetic acid gd-eob-dtpa liposomes paramagnetic polylysine gd-dtpax-dextran diphenylcyclohexyl phosphodiester-gd-dtpa ms 325 epix mp 2269 4-pentyl-bicyclo [2.2.2 octan-1carboxyl-di-l-aspartyllysine-dtpa gd-dtpa 17 24 cascade polymer gd-dtpa-peg polymers polyethylene glycol gd-dtpan-albumin gd-dotan-albumin gd-dtpan-polylysine gd-dtpan-dextran win 22181 gd-tetraphenyl-prophyrin sulfonate gd-tpps antibody peg gd-dtpa distribuzione intravascolare extracellulare gastrointestinale intravascolare extracellulare intravascolare extracellulare intravascolare extracellulare intravascolare extracellulare intravascolare extracellulare gastrointestinale intravascular extracellular hepatobiliary hepatobiliary res-directed lymph nodes intravascular short elimination half life intravascular intravascular intravascular intravascular intravascular intravascular tumour selective uptake tumour affinity indicazioni neuro/whole body bowel marking neuro/whole body neuro/whole body neuro/whole body neuro/whole body neuro/whole body bowel marking neuro/whole body liver lesions liver lesions liver lesions staging of lymph nodes mr-angiography vasc capillary permeability mr-angiography mr-angiography vascularis mr-angiography vascularis capillary permeability mr-angiography vascularis mrmammography mr-angiography mr-angiography mr-urography tumour detection and control tumour detection and control nome commerciale magnevist® schering magnevist® enteral schering dotarem® guerbet omniscan® nycomed prohance® bracco squibb gadovist® schering optimark® gadolite® 60 multihance® bracco squibb eovist® gadomer-17 24 nycomed tab 2.2 ­ principali mezzi di contrasto per mri a base di gadolinio isotopo abbond arricchim energia di prodotto tempo di modalità naturale disponibile dimezz di decad decad mev di decad 152 14 148 gd 151,919786 0,20 34 1,08 × 10 y 2,205 sm 154 gd 153,920861 2,18 61-67 stabile 155 gd 154,922618 14,80 90-94 stabile 156 gd 155,922118 20,47 92-95 stabile 157 gd 156,923956 15,65 86-97 stabile 158 gd 157,924019 24,84 97 stabile 160 21 5 160 gd 159,927049 21,86 98 1,3 × 10 y n.d dy tab 2.3 isotopi del gadolinio presenti in natura e relativa abbondanza naturale i dati sull arricchimento disponibile sono ricavati dal catalogo di trace sciences international massa amu doppio decadimento beta per essere possibile il normale decadimento beta il nucleo finale deve avere una energia di legame maggiore di quella del nucleo originario in alcuni casi i nuclei con numero atomico maggiore di uno hanno un energia di legame più piccola impedendo il decadimento beta tuttavia se il nucleo con numero atomico più grande di 2 ha una grande energia di legame è consentito il doppio decadimento beta nel doppio decadimento beta due neutroni del nucleo sono convertiti in protone e due elettroni e due antineutrini sono emessi il processo fu osservato per la prima volta nel 1986 È il processo di decadimento più raro conosciuto è stato osservato per soli 10 isotopi e tutti avevano una vita media 19 maggiore di 10 anni 5 15

[close]