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Chimie Nouvelle n°124

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CN 124 LA REVUE DE CONTACT DE LA SOCIÉTÉ ROYALE DE CHIMIE 35ème année - septembre 2017

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Sommaire Les quatre premiers articles de ce numéro sont dédiés à la mémoire du Professeur István Markó, décédé inopinément le 31 juillet 2017, à l’âge de 61 ans István Markó (1956-2017) In Memoriam : Professeur István Markó István E. Markó – un Souvenir R. Crichton 1 Éloge funèbre du Prof. István E. Markó (1956-2017) : le point de vue de ses anciens étudiants B. Augustyns, C. Eviolitte, B. Leroy et N. Maulide 3 A personal selection of Pr I.E. Markó’s Contributions and Achievements in Organic Chemistry R. Dumeunier 5 Towards the total synthesis of the potent fungicide amphidinol 3 P. Karier Histoire de la Chimie 13 1937-2017 : 80 ans de biodiesel. Hommage à son inventeur Georges Chavanne T. Randoux Chronobiologie 19 Signalisation calcique et invasion bactérienne G. Dupont et B. Wacquier Rubrique de la SRC 22 Résumés de livres 29 Directeurs de rédaction Comité de rédaction Infographisme: Bernard Mahieu UCL, Ecole de Chimie Place Pasteur, 1 Boite L4.01.07 1348 Louvain-la-Neuve bernard.mahieu@uclouvain.be Benoît Champagne UNamur, Département de Chimie Rue de Bruxelles, 61 5000 Namur benoit.champagne@unamur.be Kristin Bartik, ULB Emmanuel Bonaffini Gwilherm Evano, ULB emmanuel.bonaffini@brutele.be Philippe Dubois, UMons Sophie Laurent, UMons Bernard Joris, ULg   Raphaël Robiette, UCL Damien Debecker, UCL   Johan Wouters, UNamur   André Colas, Dow Corning Secrétariat Violaine SIZAIRE ULB avenue Franklin Roosevelt 50, CP 160/07 1050 Bruxelles Tel : +32 2 650 52 08 Fax : +32 2 650 51 84 - email : src@ulb.ac.be Fortis : 210-0420804-70 Dexia : 088-0169820-65 Comité directeur Conseil de gestion Président T. Randoux, Certech Vice-président B. Champagne, UNamur Présidente sortante C. Buess, ULB Secrétaire général J.-C. Braekman, ULB Trésorier P. Laurent, ULB Délégué relations extérieures P. Baekelmans, Solvay Délégué communication A. Colas, Dow Corning Thierry.Randoux@certech.be benoit.champagne@unamur.be cbuess@ulb.ac.be braekman@ulb.ac.be plaurent@ulb.ac.be paul.baekelmans@solvay.com colas.andre@outlook.com Divisions Chimie Médicinale L. Provins, UCB Jeunes Chimistes A. Richard, ULB Histoire et Enseignement B. Van Tiggelen de la Chimie C. Moucheron, ULB Délégué Essenscia Wallonie B. Broze, Essenscia laurent.provins@ucb.com Audrey.Richard@ulb.ac.be. vantiggelen@memosciences.be cmouche@ulb.ac.be bbroze@essenscia.be Sections locales Bruxelles Louvain-la-Neuve Mons Liège Namur A. De Wit, ULB R. Robiette, UCL S. Laurent, UMONS A. S. Duwez, ULg S. Vincent, UNamur adewit@ulb.ac.be raphael.robiette@uclouvain.be sophie.laurent@umons.be asduwez@ulg.ac.be stephane.vincent@unamur.be Membres protecteurs de la SRC ALLNEX DOW CORNING EXXONMOBIL CHEMICAL ESSENSCIA LHOIST SOLVAY TOTAL PETROCHEMICALS RESEARCH FELUY UCB Parution : trimestrielle Avec le soutien du Fonds National de la Recherche Scientifique. Les articles paraissant dans Chimie nouvelle sont repris dans CHEMICAL ABSTRACTS Editeur responsable : Jean-Claude Braekman, ULB, CP 160/07, avenue Roosevelt 50, 1050 Bruxelles Les articles sont publiés sous la responsabilité de leur(s) auteur(s). Les annonces publicitaires sont établies sous la responsabilité des firmes. « CHIMIE NOUVELLE » est un titre déposé ISBN 0771-730X

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István Markó (1956-2017) CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Robert CRICHTON e-mail: robert.crichton@uclouvain.be 1 IInsIIMtnsveMtmáveonmárioanErmia.Em: MP.:roMPafreorsafsekersuósker uóIs–rtvIs–áutnvánuMnnaMSrkaoSórkuoóvuevneinrir Reproduction du discours prononcé le 7 août en l’église de Grez par le Professeur Robert Crichton (avec l’aimable autorisation de son auteur) Chère Patricia, Imre et Aurelia, chère Famille, chers amis et amies, Quelques réflexions et souvenirs d’István, un très estimé collègue et un très cher ami. Né à Pápa en Hongrie en 1956, ses parents sont venus en Belgique alors qu’il n’avait que 4 mois afin de fuir la répression soviétique. Ils s’installèrent à Jemelle et ensuite à Wavre, où il fit ses études. István a dû subir mon enseignement de la Biochimie pendant son parcours vers une Licence en Sciences Chimiques en 1978 (la plus grande distinction), avec un mémoire intitulé ‘Novel Approach towards Prostaglandin Synthesis’. István et Patricia, qui se sont connus par l’intermédiaire de son frère Joseph, se sont mariés en 1978. Ensuite sa thèse sous la direction du professeur Léon Ghosez, sur la ‘Semi-synthesis of Tricyclic Penicillins’ fut défendue en 1983. Elle fut suivie par deux années de Post-doc avec Léon sur ‘Intramolecular Ketenimine Cycloadditions. A new Route towards Prostaglandins’. Par la suite, accompagné de Patricia et Imre, il partit à l’University of Vermont pour passer deux années de Post-Doc avec le Professeur M.E. Kuehne. À la fin de ce séjour, ils décidèrent d’envoyer son CV à quatre grandes uni- versités américaines afin d’y passer une troisième année. La réception du CV fut suivie d’un coup de fil de Barry Sharpless (prix Nobel de Chimie, 2001) afin d’inviter István à passer une année Post-Doc au MIT avec lui sur la ‘Catalytic Asymmetric Osmylation of Olefins’. István est rentré avec sa famille en Europe en 1988 pour occuper un poste de Lecturer dans le Chemistry Department, Sheffield University. L’appel du pays coïncida avec l’ouverture d’un poste à l’UCL, ce qui ramena la famille en Belgique en 1993. Depuis 1998 István occupait le poste de Professeur Ordinaire et Directeur du Laboratoire de Chimie Organique et Médicinale. Il assura l’enseignement de la Chimie Organique, Industrielle, Médicinale, la Chimie Organique Appliquée, la Biosynthèse des Produits Naturels et la Synthèse Totale des Produits Naturels à la Faculté des Sciences et de Chimie Organique à la Faculté de Bioengineering. István a toujours été très actif dans la promotion de la Chimie auprès des jeunes, en tant que précurseur du “ Printemps des Sciences”. Imre me racontait comment son père était venu dans sa classe de l’école primaire faire des expériences, culminant dans la réaction du sodium métallique avec l’eau.

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2 CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Après deux essais avec des petits morceaux dans un berlin d’eau colorée en violet, il a mis un plus grand morceau et voilà le plafond décoré avec une grande tache violette !!! La section belge de la Royal Society of Chemistry, dont j’étais Chairman, avait fait appel à István et l’infatigable Fabio pour faire plusieurs ‘lecturedémonstrations’ pour les enfants des écoles de la région de Wavre et de Bruxelles. István et Fabio ont aussi fourni l’aide logistique et en matériel pour l’organisation des ‘lecture-demonstrations’ d’autres collègues britanniques qui ont découvert que l’Eurostar n’apprécie pas le transport de certains produits chimiques, ainsi que pour les European Advanced Courses sur ‘Metals in Biological Systems’, que nous organisons à LLN depuis de nombreuses années. Avant de passer à la contribution scientifique d’István, je dois vous faire un aveu ! anionique. Il a prôné le développement des processus écologiques (green chemistry), et l’utilisation de l’électrochimie pour faire la synthèse organique. Et, peut-être marqué par les cours de biochimie qu’il a eus et nos discussions biocomiques, il s’est aventuré dans la botano chimie – l’utilisation de l’esquisse stéréoselective des enzymes présents dans les extraits végétaux, On rappelle le dictum de Jeremy Knowles ‘Enzyme catalysis, not different, just better’. István s’était vu attribuer de nombreux prix et distinctions, était membre de l’Académie des Sciences Hongroise, a publié plus de 250 articles et a tissé des relations scientifiques à travers le monde entier. Dans les dernières années il a entamé une très large collaboration avec des universités chinoises, et, typiquement István, s’est mis à apprendre le chinois (mandarin). Le 27 janvier 2011, la RSC (Belgium Section) a organisé son premier ‘Café Chimique sur « Climate Change – a debate » avec comme conférenciers les Professeurs Jean-Pascal van Ypersele et István Markó à l’Autoworld Museum à Bruxelles. Quand j’ai annoncé le sujet à István, il s’est montré très intéressé et a proposé d’y participer. Dans les semaines qui précédaient la réunion, il s’est jeté avec son enthousiasme caractéristique sur la littérature, and the rest is history. Donc, je suis le responsable pour son intérêt qui est devenu une de ses grandes passions. Si, depuis, la presse s’acharne sur sa position controversée sur le sujet, je veux simplement dire que ici n’est ni l’endroit, ni le moment d’en parler. Il suffit de dire que ce qu’István souhaitait était de pouvoir avoir un débat, plutôt qu’une polémique. C’est ainsi que pendant une bonne dizaine d’années, j’ai pu connaître et apprécier les qualités d’István en tant que collègue. Ensemble, nous partagions les mêmes principes, et défendions la cause de l’étudiant dans les jurys de délibérations. On nous considérait comme les deux farfelus, ou encore pire, les deux emmerdeurs. A deux, ce genre de rôle est plus ou moins supportable. Mais quand j’ai pris ma retraite en 2006, István s’est trouvé seul, ce qui n’est guère rigolo. C’est à ce point que nous avons commencé à nous rencontrer, en général à l’heure de midi, pour discuter, comme à son habitude, de toutes sortes de sujets inimaginables. Maintenant, à la place d’un collègue, j’avais un ami. Quand je n’avais plus de bureau au sein du bâtiment Lavoisier, nous nous rencontrions très souvent dans mon nouveau bureau – à la Crêperie Bretonne ! Dès le début de sa carrière, István s’intéressait à la synthèse totale des produits naturels, par des chemins stéréo contrôlés, efficaces et surtout courts. Ainsi, il a développé des nouvelles méthodologies basées sur les liaisons multiples et les cyclisations, la catalyse asymétrique sans ou avec des métaux, des nouveaux réactifs organométalliques et les réactions de poly cyclisation C’est là que je t’ai vu pour la dernière fois il y a peu de temps. Tu vas me manquer, cher István, mais je tiens à te remercier pour tout ce que tu m’as apporté, y compris la réunion que tu as voulu m’organiser l’année passée. Au revoir mon ami.

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CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Benoît AUGUSTYNS, Christophe EVIOLITTE, Bernard LEROY et Nuno MAULIDE e-mail: Benoit.Augustyns@mil.be, ceviolitte@gmail.com, bernard_leroy55@skynet.be, nuno.maulide@univie.ac.at (ddÉ1leu(dÉdo91lue5sgPo9e6re5gsPos-e6er2ffosa-u.0f2nfanuI1.0scnè7nI1tiscebv)è7t inár:ebv)e nslnár:eensélEepté.EuoptM.duionMiadiatnrianakdtrtnóekdstóevs uveue Allocution prononcée par Nuno Maulide le 7 août, en l’église de Grez István Markó (1956-2017) 3 István Markó était, avant tout, une personne inoubliable. D’une bonne humeur contagieuse; un bon-vivant comme on ne les fait plus. La page Wikipédia pour le mot « charismatique » devrait avoir sa photo en guise d’illustration… J’ai rencontré pour la première fois Mr. le Professeur Markó en arrivant au labo en 2002 en tant qu’étudiant Erasmus. Un an plus tard, lorsque j’ai eu la chance de faire ma thèse dans son groupe, il est devenu « Le Boss » ou « Chef ». Et quelques années plus tard, en 2008, après avoir quitté le labo et en démarrant mon propre groupe, il est devenu mon collègue István. Mais qui était-il donc ? Mr. Le Professeur Markó enseignait la Chimie Organique comme aucun de nous ne la connaissait. C’est ainsi qu’une ceinture (soigneusement empruntée à une jolie étudiante) devenait un outil pour expliquer la différence entre un système de type Moebius ou Hückel. C’est ainsi qu’il prenait plaisir, à la vue de nos mines perplexes ou de nos questions naïves, à se lancer, sans préparation, dans des ex-cursus virtuoses, qui nous éloignaient du cours principal pendant des heures, mais jamais de l’essence même de la chimie organique. Et c’est ainsi qu’il menait régulièrement des sondages spontanés durant le cours pour savoir, à notre avis, quel hydrogène d’une molécule allait être déprotoné préférentiellement. Je ne pense pas avoir connu un Professeur plus clair et plus éloquent dans sa façon d’expliquer la Chimie. J’avoue sans honte que je copie plusieurs de ses méthodes dans mes cours...

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4 CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Le Boss, lui, il était tout simplement impressionnant. Entre deux coups de fil, il trouvait en 10 secondes la solution au problème sur lequel, en tant que pauvre doctorant, on se cassait la tête depuis un mois. En séminaire de groupe, il rappelait que « cela a été décrit en 1978… par des Polonais… dans un Tetrahedron Letters, page 1960 et quelques ». En répétition FRIA, il commençait par nous faire pleurer durant la première séance en posant des tas de questions pour lesquelles notre seule réponse était « je ne sais pas »; et puis par nous insuffler de la confiance vers la quatrième ou cinquième séance en nous disant « et bien, je crois que tu es prêt ». Quand il présentait les différents sujets du labo, tout semblait si facile, presque magique ! Ainsi une molécule polycyclique contenant douze centres chiraux semblait tout à fait synthétisable par un stagiaire en trois mois sachant que le premier centre chiral induirait d’office la bonne énantiosélectivité pour les onze suivants. Je l’avoue maintenant, on y croyait ! Et quand, après quatre années de thèse, on avait réussi tant bien que mal à développer la synthèse d’une petite partie de cette molécule, le titre passait de «Synthèse totale de….» à «Vers la synthèse totale de…». Mais pendant ces années, on avait tellement changé et appris, tant chimiquement qu’humainement ! On pourrait encore disserter longtemps sur notre passé commun, mais il est maintenant temps de regarder vers l’avenir. Son héritage, il est inutile de le chercher très loin. Il vit en premier lieu dans sa famille. Pour s’en convaincre il suffit de regarder ses deux enfants, Aurélia et Imre. La fierté qu’il avait lorsqu’il les évoquait, au détour d’une conversation, est plus qu’amplement justifiée. Ils ont grandi en s’inspirant des valeurs qu’István leur a transmises et, en ce sens, ils constituent sa plus belle réussite. Une seconde partie de son héritage réside en nous, ses anciens étudiants. Nous qui avons tant appris au sein de sa seconde famille qui a été son labo. Nous lui devons de le remercier pour nous avoir guidés dans notre initiation scientifique mais également notre apprentissage des complexes relations humaines. À nous de vivre en gardant en mémoire les valeurs qui lui étaient chères de liberté, de curiosité et de partage. On ne vous oubliera jamais, Mr. Le Professeur Markó. Un grand merci pour tout, Boss. Au revoir, István. Une mémoire formidable et une connaissance de la littérature scientifique hors pair. Une curiosité scientifique débordante et contagieuse qui ne connaissait pas de limites – Il est même allé jusqu’à utiliser des légumes pour servir à catalyser les réactions chimiques à haute énantiosélectivité ! Telle était l’ouverture d’esprit du Boss. Et finalement, au-delà du grand scientifique et du patron de labo, il y avait István, un ami, un homme d’une générosité débordante, qui donnait sa chance à chacun et poussait toujours à donner le meilleur de soi-même. Avec lui, bonne humeur et la simplicité étaient la règle, et si parfois les discussions pouvaient être animées, elles étaient toujours constructives et basées sur le respect mutuel.

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István Markó (1956-2017) CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Raphaël DUMEUNIER Rue de Fluh, 68220 Leymen, France, e-mail: raphael.dumeunier@gmail.com 5 APainrnPAainpdOInr.epEdOrIAr.g.esErcAMarog.hsncnMaoiaheiancrnvialkeiaCecrsóvlkhem’CessóleehemeCm’scnleoeteitmCisncnsotottitrnisrnsyoitbtornryufibotiufotnios ns It is by no means an easy task to summarize the scientific achievements of Istvan E. Markó’s group, but one thing is quite certain: that he would have been happy with this phrasing. Indeed, Markó did always put the group and its individuals into the light, whenever he was given the chance to. Even though it was clear to everyone where the brilliant ideas came from, he always made a point to highlight how great were the achievement of the students, as well as their own intellectual and, obviously, experimental contributions. It is also relatively safe to say that such contributions spanned over a huge breadth of organic chemistry, and that Markó’s interests have always been extremely varied. In this paper, we will see indeed that Markó has never hesitated exploring any areas where his interest had been risen, regardless how subjectively “less conven- tional” they may have seemed at first sight. Very high pressure reactions, pyrolysis, electrochemistry, the use of super-critical CO2 as solvent or freshly cut pieces of vegetables as catalysts into reactions were indeed considered as important and received equal attention as the more classical (but obviously still very innovative) methodologies and total syntheses of the group. As an independent group leader and lecturer based in Sheffield, UK, Markó’s initial interests lied at once into the development of novel methodologies to be used in total syntheses. From his very first publications in 1990, one can immediately learn indeed about novel methods based on radical mediated oxidations, but also read about initial advances towards the total syntheses of Manzamine [1] and Clerocidin [2] (scheme 1). Scheme 1 – Very first targets of the Group, Manzamine A and Clerocidin

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6 CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Clerocidin has potent antibiotic activities, essentially against gram-positive bacteria, and also some anticancer activities. If Markó’s first foray into its synthesis was still undeniably influenced by his post-doctoral studies with B. Sharpless (epoxidations); the target remains nonetheless a quite complex molecule bearing many reactive functional groups (an a-keto-aldehyde, an epoxide, an a,b-unsaturated aldehyde). Manzamine A exhibits also many interesting biological activities, such as anti-inflammatories, antimalarial, insecticidal, anti-bacterial and antitumor activities. It also has a more complicated architecture, displaying unique features; a complex target to start an academic career, one might say, but not a surprising one to those who knew Markó’s admiration for the syntheses of alkaloids of R.B. Woodward. In Markó’s own words [3] indeed, he acknowledged having been “fascinated by the elegancy, the concise- ness and the apparent simplicity of the synthesis of Reserpine by R. B. Woodward”, whom he called a “great master” and qualified his synthesis “simply magnificent”. Markó would keep studying organic chemistry in a “classical” way, through total syntheses and the development of novel, useful and widely applicable transformations, but from the very start also, his complementary taste for less conventional approaches would already show up, for example by the use of triorganothallium reagents to convert acid chlorides into ketones in a single step, at room temperature [4, 5]. Shortly after those articles, Markó published the work of his very first PhD student, Dr Abdelaziz Mekhalfia, displaying a new transformation which would yet accompany many generations of students, namely, the silyl modified Sakurai (SMS) multicomponent reaction (scheme 2). Scheme 2 - The SMS reaction, a catalytic, one-step, formation of homoallylic ethers from carbonyl derivatives, and its application in a fragment synthesis of (+)-Ambruticin [6].

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A personal selection of Pr I.E. Markó’s Contributions and Achievements in Organic Chemistry 7 Scheme 3 – The seminal ISMS [8], its failed application to the synthesis of exo-methylene-furans at the origin of the discovery of a tandem ene/ISMS [9]. The SMS reaction rapidly evolved across the years, and its major variation remains today the ISMS Cyclisation (Intramolecular Silyl Modified/Mediated Sakurai Cyclisation), also called the IMSC (Intramolecular Sakurai Cyclisation) depicted in scheme 3. The ISMS itself was in turn at the origin of further unexpected findings. Indeed, trying to prepare exomethylene-furans derivatives by ISMS led to the serendipitous discovery of a tandem “ene reaction/ISMS”, also utilized later on as a novel methodology in the group for various total syntheses (Polycavernoside A, Amphidinol, Pseudomonic Acid, Milbemycin b3 or Methyl Monate C, etc.) [7]. Once again, in the early nineties, while new methodologies were already being developed and applied to natural product syntheses, Markó would keep walking less trodden paths, like for example by assessing very high pressure reactions affected by changes in the entropy of activation (scheme 4). This research led part of the group into the field of Tandem Pericyclic Reactions (TPR), later used for the syntheses of gibberellic acid and the zizaenes [11], or into the study of radical-initiated rearrangements of bicyclo-[2,2,2]-lactones [12], followed by Pd-catalyzed rearrangements towards the oxa-triquinane core structure [13]. It would now fall well beyond the scope of this paper to review comprehensively the group achievements, as the research went on to cover quickly most major fields of organic chemistry (organo-metallic catalysis and organocatalysis, radical chemistry, cationic, radicals or pericyclic rearrangements, novel oxidations and reductions, polycyclisations, hydrosilylations, Scheme 4 [10] - An ultra-high pressure Diels-Alder reaction followed by tandem decarboxylation / Intramolecular Diels-Alder reaction at high temperature.

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8 CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 electrochemistry, hydroaminations, development of new catalysts and ligands, heterocyclic chemistry, novel olefinations or deoxygenations, enzymatic catalysis using plant extracts, etc.). After having shown the initial steps of Markó’s research, only a few of the important reactions he further discovered will be highlighted, as well as something close to his heart, namely the understanding of reaction mechanisms, and the gaining of mechanistic insights through carefully chosen, targeted investigations. We will also show how Markó could make use and create value out of chance findings, recognizing humbly while staying true in the telling, the key importance of serendipity in discovering new transformations. Markó had a gift to notice “odd” experimental results and would propose immediately a correct hypothesis. For example, already in 1997, Markó noticed that an alcohol function present in a catalyst of a Baylis-Hillman reaction would increase the rate of the reaction [14]. Instead of accepting contemporary explanations [15], he hypothesized about the potential role of any alcohol, external to the catalyst, which would actually ease the rate determining step (RDS) by shuttling protons through Hydrogen-bonds, which RDS he then speculated to be the prototropy occurring in any Baylis-Hillman reaction. Both remarkable intuitions were actually to be confirmed close to 10 years later, the one on the Rate Determining Step by McQuade [16], and the one on the effect of alcohols on the rate of reaction, by Aggarwal [17]. This example shows Markó’s huge power of intuition, backed up by a dedicated attention to experimental observations, and a humble behavior regarding serendipitous findings. But as telling as the Baylis-Hillman example may be, it would not give a fair representation on how Markó built on such experimental findings. Usually indeed, much more work would stem from those unexpected observations, numerous ideas would quickly branch out, as their fruits would be passed on many times, from the hands of a generation of students to another. In that respect, one of the important breakthroughs made within the group was about the reductions of b-sulfoxy-benzoates by single electron reducing agents. If the expected products were obtained easily (the corresponding olefins, from the well-known Julia-Lythgoe olefination); by using SmI2(/HMPA) as reducing agent, Markó discovered that the mechanism of the reaction may not have been the same [18]. From the careful observations of different reduction rates between analogous b-hydroxy- Scheme 5 – The different mechanisms hypothesis for the synthesis of alkenes by using SmI2(/HMPA)

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A personal selection of Pr I.E. Markó’s Contributions and Achievements in Organic Chemistry 9 Scheme 6 – The Markó–Lam deoxygenation and b-benzoate-sulfones, it was surmised that if in the first case the sulfone was reduced (conventional mechanism), in the second case it might have been that the benzoate group was reduced instead (scheme 5). This observation led to many different studies later in the group, from its verification and generalization [19], to many variations, like the replacement of sulfones by sulfoxides (the development of a new variant of the Julia olefination) [20] and many applications in total syntheses (Polycavernoside A, Jerangolid D, (R)​ -(​+)​-​goniothalamin) [21]. More practical also was the idea to avoid the use of sulfones/sulfoxides as leaving group and to simply deprotect esters [22], or to trap the intermediate radical [23] or even to “deoxygenate” alcohols by converting them to toluates and reducing them with SmI2/HMPA [24]. Later on, reducing toluates by using electrolysis [25] finally led to the naming of this reaction, the “Markó–Lam deoxygenation” depicted in scheme 6. This evolution of an observation to a named reaction gives a rather typical example on how, within the lab, an initial experimental observation would lead to mechanistic hypotheses, understanding and verification; then to various developments in the group, from novel methodologies to natural product syntheses. Other examples may be the serendipitous discovery (made once again while rationalizing odd experimental behaviors) that Et2AlSPh reacts with aldehydes and regenerates them by simple hydrolysis [26]. This led to the development of a very useful method for the chemoselective reduction of ketones to alcohols in the presence of aldehydes [27]. A more recent case was the discovery that, while trying a Pd-catalyzed cou- pling between a ketone and 1,1-dichloroethylene, the latter was actually deprotonated twice by tBuOK before going through uncatalyzed reactions (addition and cyclisation) with the carbonyl derivative. After careful structure elucidation, this finding led, after mechanistic studies (NMR experiments, kinetic measurements, scope evaluation) [28] and rationale hypotheses, to the development of new methodologies, some even patented in collaboration with an external company [29] for the synthesis of kinase inhibitors (scheme 7). One could exemplify this over and over, but as a last example, nobody can describe this way of research better than Markó himself. Thankfully, we have indeed an enlightening, personal account of such development of a specific methodology, namely, the CAN deprotection of acetals under mild and neutral conditions, as an account of chemical research [30]. The fascinating “story of a synthetic venture” unfolds to the enthralled reader, from a humble start by a chance finding until the final acknowledgements to all the former co-workers who participated in the project, all carefully named throughout the story telling which Markó was so gifted at. Before concluding, two major areas of research of the group cannot go without a special mention: first, the hydrosilylation [31], and second, the Cu catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and ketones [32]. The group contributions made to both methodologies were as important as to gain publication into Science; which is by itself a testimony to the talent of Markó. Moreover, as conclusion, more minor papers – undeniably, as compared to Science articles – do also deserve to be highlighted, as they are representative of a personality trait of Markó which

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10 CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Scheme 7 – A typical use and development of a “chance” finding, made by careful experimental observations.

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A personal selection of Pr I.E. Markó’s Contributions and Achievements in Organic Chemistry 11 may not have appeared so far, but always did influence the way the research had been managed in the group. Anyone who ever met Markó would indeed have quickly noticed, the truly honest pleasure that he took when challenging the commonly accepted knowledge. Almost as a game, but always seriously, Markó would indeed initiate many discussions, sometimes engage into (lively) debates, but all for a reason; in fine, to bring more knowledge to the area under scrutiny. In chemistry, so many challenges were made, by Markó to his students and group members, that it became part of the group culture to create one’s own knowledge by keeping some distance, if not always questioning, what was learned, before finally gaining confidence into one’s own abilities. It would then raise the confidence of each members of the laboratory by the sharing of such soundly acquired knowledge. It also happened sometimes, that similar thoughtprovoking statements would show outside of the group and be published in the literature, like for example the questionable use of unaffordable triflate Lanthanides as simple sources of triflic acid (in some cases, the overlooked actual catalytic species) [33], or in other areas like radical chemistry, the statement that free-radicals located in the a-position of ketones are actually nucleophilic, and would not, as expected, behave as electrophilic species (Scheme 8) [34]. more publications of the group, obviously, but also out of an indeterminate amount of material left unpublished, unfortunately, stories now likely to stay forever untold. However, as much as Markó’s contributions and achievements are, from a personal perspective, undeniably great, creative, innovative, when not plain bright, I may also take the liberty to end up with another personal note. As one of Pr Markó’s former students, I would like to highlight one more major achievement he made: to give so many of us a chance, and to take us from naïve, ignorant chemists-to-be to, hopefully, educated scientists and researchers. He did so by teaching us so much, of course, but far more than that: by giving us the means and the taste, to never stop teaching ourselves. Reaching the end of this highlight paper on Markó’s contributions and achievements, the difficulty mentioned in the very first sentence pales down faced to the impossible task to write the final words. So much more would be worth mentioning. Out of the two hundreds and Scheme 8 – Demonstrating that a a-keto-radical would prefer to react intermolecularly with an electrophilic, electron deficient partner, rather than intramolecularly, with a more electron rich alkene, even though such radicals were believed to possess electrophilic properties.

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12 CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Références [1] Chesney, Antony; Markó, Istvan E. Synthetic Communications (1990), 20(20), 3167-80. [2] Bailey, Mark; Markó, Istvan E.; Ollis, W. David; Rasmussen, Poul R. Tetrahedron Letters (1990), 31(31), 4509-12. [3] Markó, Istvan E. Actualite Chimique (2003), (4-5), 143-144. [4] Markó, Istvan E.; Southern, J. Mike Journal of Organic Chemistry (1990), 55(10), 3368-70. [5] Personal note: It would have been interesting to display a Mendeleev table on the desk of I.E. Markó and to ask him to color every atom squares he had worked with already with the group. A very high proportion would have been colored at once, and knowing his curiosity, I might say without risk that, apart (maybe) from the transient and the radioactive elements, it would have given him the impetus to color all the rest, given a few more years. [6] Markó, Istvan E.; Bayston, Daniel J. Tetrahedron (1994), 50(24), 714156 / Pospisil, Jiri; Kumamoto, Takuya; Markó, Istvan E. Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(20), 3357-3360. [7] van Innis, Livia; Plancher, Jean Marc; Markó, Istvan E. Organic Letters (2006), 8(26), 6111-6114 / Markó, Istvan E.; Bailey, Mark; Murphy, Fiona; Declercq, Jean-Paul; Tinant, Bernard; Feneau-Dupont, Jeanine; Krief, Alain; Dumont, Willy Synlett (1995), (1), 123-6. [8] Markó, Istvan E.; Mekhalfia, Abdelaziz; Bayston, Daniel J.; Adams, Harry Journal of Organic Chemistry (1992), 57(8), 2211-13. [9] Markó, Istvan E.; Bayston, Daniel J. Tetrahedron Letters (1993), 34(41), 6595-8. [10] Markó, Istvan E.; Seres, Peter; Swarbrick, Terry M.; Staton, Ian; Adams, Harry Tetrahedron Letters (1992), 33(38), 5649-52. [11] Markó, Istvan E.; Seres, Peter; Evans, Graham R.; Swarbrick, Terry M. Tetrahedron Letters (1993), 34(45), 7305-8. [12] Markó, Istvan E.; Warriner, Stuart L.; Augustyns, Benoit Organic Letters (2000), 2(20), 3123-3125. [13] Liao, Jyh-Hsiung; Maulide, Nuno; Augustyns, Benoit; Markó, Istvan E. Organic & Biomolecular Chemistry (2006), 4(8), 1464-1467. [14] Markó, Istvan E.; Giles, Paul R.; Hindley, Nigel J. Tetrahedron (1997), 53(3), 1015-1024. [15] Drewes, Siegfried E.; Freese, Susan D.; Emslie, Neville D.; Roos, Gregory H. P. Synthetic Communications (1988), 18(13), 1565-72. [16] Price, Kristin E.; Broadwater, Steven J.; Jung, Hyun M.; McQuade, D. Tyler Organic Letters (2005), 7(1), 147-150. [17] Aggarwal, Varinder K.; Fulford, Sarah Y.; Lloyd-Jones, Guy C. Angewandte Chemie, International Edition (2005), 44(11), 1706-1708. [18] Markó, Istvan E.; Murphy, Fiona; Dolan, Simon Tetrahedron Letters (1996), 37(12), 2089-92. [19] Markó, I. E.; Murphy, F.; Kumps, L.; Ates, A.; Touillaux, R.; Craig, D.; Carballares, S.; Dolan, S. Tetrahedron (2001), 57(13), 2609-2619. [20] Pospisil, Jiri; Pospisil, Tomas; Markó, Istvan E. Organic Letters (2005), 7(12), 2373-2376. [21] Jourdain, Pierre; Philippart, Freddi; Dumeunier, Raphael; Markó, Istvan E. Tetrahedron Letters (2009), 50(26), 3366-3370. / Pospisil, Jiri; Markó, Istvan E. Tetrahedron Letters (2006), 47(33), 5933-5937 / Pospisil, Jiri; Markó, Istvan E. Journal of the American Chemical Society (2007), 129(12), 3516-3517. [22] Lam, Kevin; Markó, Istvan E. Organic Letters (2009), 11(13), 27522755. [23] Lam, Kevin; Markó, Istvan E. Organic Letters (2008), 10(13), 2773-2776. [24] Lam, Kevin; Markó, Istvan E. Tetrahedron (2009), 65(52), 10930-10940. [25] Lam, Kevin; Markó, Istvan E. Chemical Communications (2009), (1), 95-97 / Lam, Kevin; Markó, Istvan E. Synlett (2012), 23(8), 1235-1239. [26] Leclercq, Cedric; Markó, Istvan E. Tetrahedron Letters (2005), 46(42), 7229-7233. [27] Bastug, Gulluzar; Dierick, Steve; Lebreux, Frederic; Markó, Istvan E. Organic Letters (2012), 14(5), 1306-1309. [28] Schevenels, Florian; Markó, Istvan E. Chemical Communications (2011), 47(11), 3287-3289 / Schevenels, Florian; Markó, Istvan E. Organic Letters (2012), 14(5), 1298-1301. / Schevenels, Florian; Tinant, Bernard; Declercq, Jean-Paul; Markó, Istvan E. Chemistry - A European Journal (2013), 19(13), 4335-4343. / Markó, Istvan E.; Schevenels, Florian T. Beilstein Journal of Organic Chemistry (2013), 9, 1319-1325, No. 148. [29] Stensen, Wenche; Schevenels, Florian; Markó, Istvan E.; Svendsen, John Sigurd Mjoeen PCT Int. Appl. (2014), WO 2014198844 A1 20141218. [30] Maulide, Nuno; Vanherck, Jean-Christophe; Gautier, Arnaud; Markó, Istvan E. Accounts of Chemical Research (2007), 40(6), 381-392. [31] Markó, Istvan E.; Sterin, Sebastien; Buisine, Olivier; Mignani, Gerard; Branlard, Paul; Tinant, Bernard; Declercq, Jean-Paul Science (2002), 298(5591), 204-207. [32] Markó, Istvan E.; Giles, Paul R.; Tsukazaki, Masao; Brown, Stephen M.; Urch, Chistopher J. Science (1996), 274(5295), 2044-2046. [33] Dumeunier, Raphael; Markó, Istvan E. Tetrahedron Letters (2004), 45(4), 825-829. [34] De Dobbeleer, Corinne; Pospisil, Jiri; De Vleeschouwer, Freija; De Proft, Frank; Markó, Istvan E. Chemical Communications (2009), (16), 21422144.

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CHIMIE NOUVELLE N° 124 - septembre 2017 Pol KARIER*, István E. MARKO Université catholique de Louvain, Faculté des Sciences, IMCN Institute of Condensed Matter and Nanosciences, Bâtiment Lavoisier - Place Louis Pasteur 1 - bte L4.01.02, B-1348 Louvain-la-Neuve. oTaomfToawomftphwathpehraihddeprisdidopnstitoonhettloehne3letnt3otftutofanutlagnsligycsiinycdtinedhteehseissis Pol Karier a obtenu son doctorat en sciences le 14 décembre 2016. En hommage au promoteur de sa thèse, le Professeur I. Markó, inopinément décédé le 31 juillet 2017, il lui dédie ce texte, résumé de sa thèse de doctorat. István Markó (1956-2017) 13 Abstract Amphidinols are members of a family of marine toxins that are produced by the microplanktonic unicellular organisms Amphidinium klebsii and Amphidinium carterae. It is suggested that these molecules serve as chemical defence against other bottom-dwelling organisms, with which the algae competes for living territory and nutrition. Amphidinols exhibit a variety of biological properties, including antifungal, hemolytic, cytotoxic and ichthyotoxic actions. The third member of the family, amphidinol 3 1 was discovered in 1996 and is, to date, the only amphidinol whose three dimensional structure is fully established (Figure 1). The synthesis of the C15-C30 domain, as well as the preparation of the C31-C40 trans-configurated tetraydropyran will be discussed throughout this work. Key words Fungicide, Amphidinol, Sterol, Dinoflagellate, Marine Toxins. 1. Introduction The fluidity of cell membranes is strongly modulated by the presence of sterols in the phospho- lipid bilayer [1]. The alcohol residue of the sterol interacts with the polar head of the phospholipids, whereas the bulky sterane unit prefers to lay embedded in the hydrophobic fatty-acid moiety (Scheme 1). Besides influencing the physicochemical properties of biological membranes, sterols can be used by the cell as precursors for secondary messengers or as building blocks for fat-soluble vitamins. A plethora of antifungal agents that are in current medical use, including amphotericin B and filipin interact in some way or another with sterols or with sterol metabolism [2]. Toxicity problems arise when these drugs exhibit poor selectivity towards ergosterol, the main sterol component of fungi cell membranes, compared to cholesterol, the major zoosterol. Poor selectivity i.e. high cytotoxicity is still one of the major constraints regarding the clinical use of compounds exhibiting sterol-dependant antifungal mechanisms. In the quest to conquer new antifungal compounds, the curiosity of the scientific community was attracted by the microalgal dinoflagellates Amphidinium klebsii and Amphidinium carterae in 1991 [3]. These marine protists produce around 20 known amphiphilic architectures exhibiting a variety of biological properties, including antifungal, antidiatom, hemolytic,

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