Real Life Magazine 1-2016

 

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reallife NETWORK ANNO 10 - N. 1 / 2016 TRIMESTRALE DI NETWORK PERSONE SIEROPOSITIVE ONLUS NPS donneinrete.net INTERVISTA Andrea Gori - L'informazione al centro CONVEGNI Novità dal CROI 2016 FOCUS ON Una misura di performance dei SSR

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3 4 6 8 Rosaria Iardino Editoriale Mondo 20 22 24 26 28 30 Una misura di performance dei SSR Margherita Errico Focus on L’epidemia da virus Zika Carlo Federico Perno L’incertezza nel sistema del Welfare Rosanna Di Natale Focus on Sarah Sajetti News Novità dal CROI 2016 Andrea Calcagno CROI Partite Iva e malattia Sarah Sajetti Società 10 12 14 Combinazioni Interferon-free nella pratica clinica Nicola Coppola CROI Sorveglianza oncologica nei pazienti con infezione da Hiv Emanuela Vaccher Prevenzione Rivoluzione monosomministrazione Arv Rosaria Iardino CROI Trasmissione del virus: responsabilità penale del singolo e responsabilità collettiva Matteo Schwarz Diritti e doveri L'informazione al centro Sarah Sajetti Intervista Hiv e test on line Alessandro Battistella Spotlight Indice

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 on il Decreto ministeriale del 9 dicembre 2015, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 20 gennaio 2016, il Ministro della Salute ha individuato le condizioni di erogabilità nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale per 203 prestazioni di assistenza specialistica ambulatoriale. In particolare l’allegato 3 contiene i criteri con cui sono state identificate le condizioni di erogabilità degli interventi odontoiatrici, che stabiliscono tra l'altro il criterio per cui, per accedere a tali prestazioni, bisogna essere affetti da una grave forma di immunodeficienza e quindi, nel caso dell'Hiv, essere in Aids conclamato. Il 25 marzo 2016 il ministero della Salute ha però emesso un documento dove si allarga l'erogabilità delle cure odontoiatriche ai pazienti con stato di immunodeficienza (togliendo quindi l'aggettivo “grave”), consentendo in questo modo di far rientrare nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) i soggetti con Hiv. L'aggiustamento imposto al Decreto originario ha fatto quindi rientrare l'allarme scattato a dicembre, quando sembrava che le persone sieropositive di fatto non potessero più accedere alle prestazioni odontoiatriche nell'ambito del SSN, dal momento che oggi, grazie alle terapie antiretrovirali, assai raramente raggiungono lo stadio di Aids conclamato. Ci rassicura molto sapere che una decisione presa forse per superficialità da qualcuno che non aveva capito bene quale fosse la posta in gioco e quali potessero essere le conseguenze di quella decisione sia stata modificata: tentare di risparmiare sulla salute di persone appartenenti a un gruppo più vulnerabile di altri a causa del forte stigma che ancora accompagna le persone Hiv+ sarebbe stato un grave errore. Cosa sarebbe accaduto, infatti, se dentisti privati poco informati e pieni di pregiudizi avessero opposto un secco rifiuto all’onestà dei pazienti che dichiaravano il proprio stato sierologico? A quel punto molte persone con Hiv avrebbero deciso di non dichiarare la propria condizione di sieropositività, mettendo la propria salute in pericolo laddove, per esempio, si fossero dovuti sottoporre ad anestesie, perché non avrebbero potuto dire quali farmaci antiretrovirali stessero assumendo e sarebbero quindi state costrette a subire le eventuali interazioni farmacologiche. Ma soprattutto sarebbero state costrette a mentire per un errore di politiche sanitarie generate dal Ministero della Salute. Nel corso della prima stesura del Decreto però il gruppo L, ovvero il gruppo che ha preso di fatto il posto della Commissione Nazionale Aids, designato alla tutela della salute delle persone con Hiv, non si è espresso. Perché non è intervenuto? Ci auguriamo che non sia per distrazione, perché se al gruppo L è sfuggito questo piccolo particolare probabilmente gli stanno sfuggendo anche tante altre cose che riguardano i diritti e la salute delle persone con Hiv. Rosaria Iardino Editoriale

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 MONDO Si è parlato tantissimo, e si continua a parlare molto (anche se ultimamente con minor “vigore giornalistico”) dell’epidemia da virus Zika. Al di là della straordinaria attenzione, la domanda da porci è se tale “presenza” mediatica rappresenta effettivamente un’emergenza e come considerarla dal punto di osservazione dell’Italia, Paese al momento meno interessato direttamente da questi eventi. Va subito detto che il virus Zika non è nuovo alla cultura medica. Zika è un flavivirus, isolato per la prima volta circa 70 anni fa, nel 1947, in una scimmia in Uganda, più precisamente nella foresta denominata Zika (da cui ha preso il nome). Pochi sanno che il virus non vive normalmente nelle zanzare, bensì in animali tropicali, di grossa taglia (scimmie, ippopotami, elefanti, capre), ma anche roditori. Passa poi alle zanzare che pungono questi animali e, come tutti i flavivirus, si trasmette attraverso le punture di tali insetti (con l’eccezione del virus dell’epatite C, un flavivirus la cui trasmissione è direttamente interumana e con prodotti contaminati da sangue e fluidi umani, non da zanzare). Sono descritti  anche casi di possibile trasmissione interumana, comunque si parla di un numero molto limitato rispetto a quelli legati alla zanzara. La zanzara principalmente in causa nella trasmissione del virus Zika è del genere Aedes (diversa, per esempio, da quella della malaria), che si sta rapidamente diffondendo in America Centrale, partendo dal Brasile, ed è presente anche nella parte meridionale degli Stati Uniti (a clima più caldo, pertanto adatto alla sopravvivenza della zanzara), ma non in Italia. Anche la zanzara tigre (Aedes Albopictus), presente invece in Italia, può trasmettere Zika, tuttavia i casi di infezione da virus Zika in Italia sono limitati e legati a viaggi esotici in Paesi infestati da altre zanzare Aedes Innanzitutto, l’infezione da virus Zika è una reale emergenza? Stando all’Organizzazione Mondiale della Sanità sì, visto che nel febbraio 2016 ha emanato un documento in cui si dichiara che Zika è una Public Health Emergency of International Concern, ovvero “un'urgenza di sanità pubblica di portata internazionale”. Dichiarazione che è supportata dal numero di infezioni da questo virus che, in America Centrale e Meridionale, ha raggiunto numeri rilevanti, fino a un milione di persone infettate solo di recente. Detto questo, la domanda successiva è: perché Zika è diventato così importante? Bambino affetto da microcefalia 4

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Il virus Zika fu isolato per la prima volta in una scimmia nella foresta ugandese denominata Zika, da cui ha preso il nome Infine, il futuro. La scienza medica cammina rapidissima e sono già in corso sperimentazioni per un vaccino contro Zika. Se tale vaccino sarà veramente efficace, lo scopriremo solo dopo aver completato gli studi clinici. Quello però che stupisce è la straordinaria rapidità nel portare avanti gli studi di laboratorio per sviluppare vaccini innovativi. Da questo punto di vista si può essere fiduciosi per il futuro. Insomma, cosa concludere? Zika non è un nuovo virus, ma è una novità medica. In Italia non ci sono assolutamente ragioni per alcun tipo di preoccupazione, né per la salute pubblica né per le donne in gravidanza. Ciò che sta accadendo nei Paesi tropicali e subtropicali va tenuto sotto attento controllo, al fine di sviluppare metodi di prevenzione innovativi, come un vaccino efficace. Di sicuro, la campagna mediatica sul virus Zika, giusta per molti versi, non deve distoglierci dalle problematiche infettive presenti nel nostro Paese, come il virus dell’Aids, che continua a infettare regolarmente circa 4000 persone all’anno, il virus dell’epatite C, da cui oggi è possibile guarire grazie alla diffusione delle terapie antivirali alle persone infettate, le infezioni contratte in ambito ospedaliero da germi resistenti agli antibiotici, che causano migliaia di morti ogni anno. Le nostre priorità devono rimanere sotto la lente di ingrandimento delle autorità del nostro Paese, pur tenendo un occhio giustamente attento a ciò che avviene al di fuori. Carlo Federico Perno "# "#%$% $""$ $# $!%$% " % "% #! che meglio si adattano alla temperatura tropicale. Al momento, pertanto, possiamo concludere che non vi sono ragioni per ritenere in Italia l’infezione da virus Zika come un’emergenza nazionale derivante da un’epidemia in atto. Ma, al di fuori dell’Italia, che sta succedendo nel mondo, nelle regioni tropicali e subtropicali? Segnalazioni del virus Zika sono state riportate da tutti i continenti (Europa inclusa), ma ciò che ha cambiato le regole del gioco è stata, in Brasile, la correlazione tra l’aumento vertiginoso di casi di infezione da virus Zika (dove precedentemente le segnalazioni erano state sporadiche, ora si parla di un milione di nuovi casi), e un netto aumento di casi di microcefalia in neonati di madri infettatesi con Zika durante la gravidanza. I casi erano poco più di cento all’anno, recentemente si è passati a più di 3000. Qualcosa è avvenuto. Non è tanto la malattia causata dall’infezione da virus Zika a preoccupare (normalmente molto leggera, il più delle volte addirittura asintomatica; solo molto raramente può dare una patologia neurologica talvolta grave, chiamata sindrome di Guillain Barré), quanto le possibili conseguenze dell’infezione in gravidanza. Un attento studio epidemiologico e molecolare ha infatti indicato che, durante lo sviluppo del cervello, il virus Zika è in grado di alterare la normale crescita delle cellule cerebra- li che andranno a costituire il cervello maturo. In tal modo può accadere che, in presenza di Zika, il cervello non si sviluppi in modo adeguato, rimanendo più piccolo del normale e, in determinati casi, privo di alcune parti (a volte essenziali per la vita, infatti alcuni feti di madri infettate da Zika muoiono prima ancora della nascita). I dati hanno portato quindi a indicare una possibile correlazione tra infezione da Zika in periodo di gravidanza e microcefalia e malformazioni. Tale correlazione non è stata ancora pienamente dimostrata, tuttavia esistono sospetti sostanziali. Quello che però va detto è che, come peraltro accade per altre infezioni della gravidanza, la presenza di un virus potenzialmente dannoso non significa la certezza di danni al feto. Un esempio è il citomegalovirus, in causa in alcune malformazioni del feto, soprattutto a livello cerebrale. La maggioranza dei bambini nati da madri infettatesi in gravidanza con citomegalovirus nasce normale. Stesso dicasi per Zika: al momento il rischio di malformazioni nel neonato non è quantificabile con certezza, ma non sembra essere particolarmente alto. Serviranno altre informazioni epidemiologiche per chiarire questo punto, tuttavia i dati disponibili non supportano la proposta dell’Organizzazione Mondiale della Sanità di aborto terapeutico per le donne in gravidanza nelle zone a rischio di contagio. 5

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NEWS di Sarah Sajetti “Due passi in centro” Per sensibilizzare pubblica opinione e istituzioni sull’importanza del mantenimento dell’attività fisica - e in particolare del camminare - tra la popolazione senior, Senior Italia Federanziani promuove, con il contributo non condizionante di Menarini, la campagna “Due passi in centro”. La campagna prevede 80 manifestazioni sul territorio nazionale, attraverso il coinvolgimento dei Centri Sociali per Anziani (CSA) e l’attivazione di collaborazioni con gli enti locali. Ogni manifestazione prevede l’organizzazione di una passeggiata per gruppi di cittadini senior, culminante in un incontro in piazza o in una sede istituzionale (Regione, Provincia, Comune, Asl, etc). Come detto, in questo modo si intende sensibilizzare la popolazione sull’importanza del camminare per la salute, per l’invecchiamento attivo, per la prevenzione e la migliore gestione delle patologie croniche, in particolare quelle cardiovascolari e respiratorie (BPCO). Attraverso il coinvolgimento degli enti locali la campagna raggiungerà anche un target istituzionale che sarà sensibilizzato sull’importanza della creazione di condizioni urbanistiche, ambientali e culturali favorevoli all’attività fisica dei senior. La campagna gode dei Patrocini del Senato della Repubblica, di Age.Na.S. (Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali), dell’Istituto Superiore di Sanità, del CONI (Comitato Olimpico Nazionale Italiano), dell’ANCI (Associazione Nazionale Comuni Italiani) e di molte Regioni. L’inattività fisica è universalmente riconosciuta come un serio problema di salute pubblica poiché costituisce uno dei principali fattori di rischio nello sviluppo delle patologie croniche, in particolare cardiovascolari e respiratorie. Basti pensare che secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità circa 3,2 milioni di morti ogni anno possono essere attribuiti alla sola inattività fisica. Il rischio di mortalità prematura causato dagli scorretti stili di vita, di cui la sedentarietà costituisce uno degli elementi salienti, aumenta in modo significativo tra le persone con oltre 65 anni di età, cioè la fascia di popolazione in più rapido aumento in Italia, e maggiormente affetta da patologie croniche o malattie non trasmissibili. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha sollecitato le Nazioni a promuovere più diffusamente una strategia semplice quanto efficace per vivere in salute: l’attività fisica. Tale appello è purtroppo assai scarsamente recepito tra gli anziani. L’attività fisica tra i senior, invece, è fondamentale perché: • contribuisce a prevenire le patologie croniche e a migliorare la qualità della vita delle persone che ne sono affette; • riduce il rischio di morte per malattia cardiaca e di ipertensione; • migliora le condizioni di salute del paziente cardiologico scompensato o infartuato; • migliora le condizioni di salute delle persone affette da patologie respiratorie; • consente ai senior di mantenersi attivi e conseguentemente di continuare a condurre una vita indipendente; • riduce il rischio di cadute e fratture ossee; • riduce il rischio oncologico e quello di diabete; • riduce i sintomi di ansia e depressione e favorisce il sentimento di benessere; • aiuta a mantenere la salute di ossa, muscoli e articolazioni; • riduce i costi per il SSN prevenendo le patologie predette. Ecco, in base alle raccomandazioni dell’OMS, i livelli di attività fisica Vittorio Calogero, autore del libro L’arte della longevità, Infinito Edizioni 6

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raccomandati per gli adulti over 65 anni:  Gli adulti over 65 anni dovrebbero fare almeno 150 minuti alla settimana di attività fisica aerobica di moderata intensità o fare almeno 75 minuti di attività fisica aerobica con intensità vigorosa ogni settimana o una combinazione equivalente di attività con intensità moderata e vigorosa.  L’attività aerobica dovrebbe essere praticata in sessioni della durata di almeno 10 minuti.  Per avere ulteriori benefici per la salute gli over 65 anni dovrebbero aumentare la loro attività fisica aerobica di intensità moderata a 300 minuti per settimana, o impegnarsi in 150 minuti di attività fisica aerobica di intensità vigorosa ogni settimana, o una combinazione equivalente di attività fisica di intensità moderata e vigorosa.  Gli adulti di questa fascia di età, con una mobilità scarsa, dovrebbero svolgere attività fisica per tre o più giorni alla settimana al fine di migliorare l’equilibrio e prevenire le cadute.  Le attività di rafforzamento muscolare dovrebbero essere fatte due o più giorni alla settimana includendo il maggior numero di gruppi di muscoli.  Quando gli adulti di questa fascia di età non possono seguire totalmente il livello previsto raccomandato di attività fisica, a causa delle loro condizioni di salute, essi dovrebbero adottare uno stile di vita attivo adeguato alle loro capacità e condizioni. Queste indicazioni sono valide per gli anziani in buona salute, ma anche per gli altri in condizioni meno buone il medico può fornire indicazioni adatte al loro stato. Responsabile Comunicazione Senior Italia Federenziani 8 italiani su 10 soffrono di malattie da stress Lo stress è una risposta attivata dall’organismo di fronte a situazioni nuove e improvvise, ma se quando è di breve durata è considerato “sano”, quando diventa cronico può essere nocivo per la salute e provocare un gran numero di disturbi”. Secondo Assosalute, Associazione Nazionale farmaci di automedicazione, 8 italiani su 10 sperimentano situazioni stressanti con una tale frequenza da essere soggetti a malattie da stress, innanzitutto mal di testa (44%), poi insonnia (37%) e mal di stomaco (35%), seguite da do- ta di quello che pensiamo, come è lento il ragionamento che ci permette di comprendere e metabolizzare gli eventi, consentendoci di neutralizzarli e proteggendoci dallo stress”. È nato “stentrode”, il midollo spinale bionico Uno studio pubblicato su Nature Biotechnology riferisce che i ricercatori del Royal Melbourne Hospital e dell’Università di Melbourne (Australia) hanno messo a punto uno strumento, grande come una graffetta, che può essere impiantato mediante angiografia, minimamente invasiva, ed è in grado di registrare segnali cerebrali di alta qualità provenienti dalla corteccia motoria, che potrebbero essere sfruttati per restituire il movimento perso a causa di danni al midollo. Lo studio pre-clinico ha consentito di registrare con successo l’attività cerebrale per molti mesi, ora i ricercatori sperano di riuscire a convertire le informazioni registrate in comandi elettrici utilizzabili per muovere gli arti attraverso un esoscheletro o per controllare le protesi. Il primo studio sull’uomo è previsto entro due anni e sarà finalizzato a ottenere il controllo cerebrale diretto di un esoscheletro in 3 persone con paralisi. Prototipo di esoscheletro Lo stress cronico può essere nocivo per la salute e provocare un gran numero di disturbi lori muscolari (20%), herpes labiale (14%) e acne (9%). Le principali cause sarebbero i problemi economici (30%), le preoccupazioni di lavoro (23%) e la sensazione di non avere abbastanza tempo per fare tutto e bene (22%). Secondo Piero Barbanti, Primario di neurologia dell’Istituto Scientifico San Raffaele Pisana di Roma: “Nel mondo occidentale lo stress deriva non tanto da reali situazioni di pericolo, quanto dalla distanza che esiste tra il nostro ritmo di vita e quello che la nostra fisiologia richiederebbe, che rappresenta un vero e proprio social jet lag. In realtà il nostro cervello è una macchina più len- 7

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   CROI  Durante il convegno di Boston sono stati discussi e presentati studi di notevole interesse eziopatogenetico, clinico e di prevenzione; va segnalato che molti riportavano risultati di lavori pre-clinici (quindi su modelli o su animali) Alcuni interessanti studi sono stati presentati sulla profilassi pre-esposizione con farmaci nuovi o già in commercio, ma valutati per la loro attività nel prevenire l’infezione in soggetti ad alto rischio. Lo studio HPTN 069/ACTG 5305 ha considerato regimi contenenti maraviroc (da solo, in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato, TDF, emtricitabina, FTC o entrambi) in soggetti Hiv-negativi che avevano rapporti omosessuali (MSM): i regimi sono stati ben tollerati e, durante 48 settimane di follow up, sono state registrate 5 nuove infezioni su 406 pazienti (incidenza 1,4% l’anno). Va evidenziato che in 4/5 pazienti al momento dell’infezione erano state osservate concentrazioni molto basse di maraviroc, suggerendo una possibile incompleta aderenza (come in altri studi sulla PrEP). 8 Nello studio ECLAIR invece l’inibitore dell’integrasi cabotegravir (dapprima somministrato per bocca e poi per via intramuscolare ogni 3 mesi) è stato confrontato con il placebo (106 soggetti vs. 21). Il farmaco si è rivelato gradito dai partecipanti e ben tollerato, nonostante il 60% dei soggetti avesse lamentato dolore in sede di iniezione e 4 soggetti avessero interrotto il trattamento: dal punto di vista dell’efficacia si sono rivelate concentrazioni nel sangue più basse del previsto (suggerendo una possibile somministrazione ogni 2 mesi) e un’infezione per braccio di terapia (cabotegravir vs. placebo). Lo studio MTN-020/ASPIRE ha poi valutato la possibilità di metodi di prevenzione gestiti dalle donne, vista la incompleta efficacia delle terapie orali e a base di gel in donne eterosessuali. In questo studio condotto in Africa 2629 donne Hivnegative sessualmente attive hanno ricevuto o un anello vaginale a base di dapivirina (25 mg, inibito- re non-nucleosidico di trascrittasi inversa) o a base di placebo: l’anello veniva rimosso e sostituito ogni 4 settimane dalle partecipanti e venivano fornite informazioni sulla prevenzione della trasmissione di malattie sessualmente trasmissibili. Dopo 1,6 anni sono state registrate 71 infezioni nel braccio dapivirina e 97 nel braccio placebo, configurando un’efficacia del 27%: l’efficacia maggiore è stata osservata in donne di età superiore a 21 anni (56%) suggerendo forse una minore efficacia nelle partecipanti più giovani. I risultati sono promettenti ma sono necessarie analisi più approfondite visto che era stata supposta un’efficacia del 60%. Infine i dati sulla densità minerale ossea in corso di PrEP con TDF/FTC hanno rivelato che, alla sospensione del farmaco, i valori ritornavano alla normalità; nei soggetti di età inferiore a 25 anni entro 6 mesi mentre in quelli di età superiore a 25 anni leggermente più tardi (soprattutto a livello dell’anca). Sebbene questa valutazione rassicuri i soggetti che stanno assumendo una PrEP a base di TDF/FTC, non è noto cosa possa succedere per una durata di assunzione maggiore o interruzioni di minore durata; i dati preliminari (su animale da esperimento) supportano l’efficacia in prevenzione della combinazione di tenofovir alafanamide (il nuovo profarmaco di TDF associato a una notevole riduzione della tossicità renale e ossea) con emtricitabina. Dal punto di vista terapeutico alcune strategie e farmaci potrebbero a mio parere avere un impatto clinico significativo. Su tutti lo studio LATTE-2 ha presentato i risultati ottenuti con une terapia contenente delle nanoformulazioni di cabotegravir (un inibitore dell’integrasi simile a dolutegravir) e rilpivirina a

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lunga emivita: questi due farmaci sono stati complessati con dei polimeri che ne consentissero il lento release dal sito di iniezione. 286 pazienti hanno ricevuto cabotegravir e abacavir/lamivudina per via orale per 5 mesi e sono stati randomizzati a continuare il trattamento orale, a ricevere cabo/rilpi intramuscolo ogni 4 o ogni 8 settimane. A 8 mesi di distanza il 95% dei pazienti che ricevevano cabo/rilpi ogni 8 settimane, il 94% dei pazienti che ricevevano cabo/rilpi ogni 4 settimane e il 91% dei pazienti trattati per via orale avevano mantenuto la soppressione della carica virale. Oltre a questo ottimo risultato i farmaci sono stati ben tollerati e pochi effetti collaterali sono stati segnalati: il dolore in sede di iniezione è stato nella maggior parte dei casi lieve (82%) o moderato (17%) e ha portato a interruzione del trattamento in soli due pazienti. Sebbene i risultati vadano confermati da studi di fase III che ne confermino efficacia e tollerabilità su un maggior numero di pazienti, i risultati sono davvero promettenti e suggeriscono la possibilità di una terapia di mantenimento con 6 iniezioni l’anno. Nella medesima sessione di terapia sono stati presentati dati di terapia di seconda linea nei Paesi a risorse limitate (che confermano la strategia OMS di riciclare gli inibitori nucleosidici di trascrittasi inversa insieme a un nuovo inibitore della proteasi) e quelli circa la buona efficacia e tollerabilità di tenofovir alafenamide (TAF) anche in associazione a inibitori delle proteasi (rispetto al tradizionale tenofovir disoproxil fumarato, TDF). Un lavoro su una grande coorte europea (EUROSIDA) ha analizzato i dati di 11820 pazienti in trattamento con antiretrovirali valutando incidenza e fattori di rischio di fratture ossee e osteonecrosi: tra i fattori associati alle fratture vanno ricordati un basso numero di linfociti CD4 e l’esposizione passata o presente a TDF, confermando questa precedente osservazione. Numerosi studi hanno affrontato la valutazione dei reservoires virali e dei possibili approcci terapeutici per stimolare la replicazione di Hiv, facilitando quindi l’eliminazione di cellule a lunga emivita. I lavori clinici su anticorpi neutralizzanti (ACTG5340, con l’utilizzo di VRC01) hanno dimostrato che l’utilizzo di questo farmaco non si associa al mantenimento della soppressione dopo interruzione della HAART, sebbene abbia ritardato la ricomparsa della viremia rispetto a controlli storici. Nella medesima sessione altre strategie di attacco dei reservoires, come l’utilizzo di anti-PD-L1 e della vaccinazione associata all’utilizzo di romidepsin,a hanno dato risultati non soddisfacenti e sicuramente preliminari. Sebbene preliminari e studiati su macaco sembrerebbero promettenti i dati sul farmaco GS-9620, agonista del toll-like receptor 7 (TLR-7): il farmaco era infatti associato a un aumento transitorio della viremia, a una riduzione del DNA (marcatore della “pienezza” dei reservoires) e a un ritardo nell’emergenza della viremia alla sospensione della terapia antiretrovirale. Per quanto riguarda le comorbidità, numerosi lavori hanno affrontato la valutazione del problema cardio e cerebrovascolare. In particolare numerosi studi hanno analizzato l’incidenza e i predittori di vari tipi di ictus in pazienti Hiv-positivi: in considerazione dell’età in aumento dei pazienti Hiv-positivi e dell’elevata morbosità vascolare associata all’infezione, questi risultati sono di certa importanza per poter prevenire questa grave e in- validante patologia. I risultati indicano un’incidenza bassa ma significativa (circa 1,74 per 1000 persone/anno) e una maggiore incidenza in pazienti con coinfezione Hcv. Altri studi hanno evidenziato come fattori di rischio significativi l’ipertensione arteriosa (per ictus emorragico e ischemico insieme ad altri fattori di rischio cardiovascolare), una bassa conta dei CD4 e una viremia non controllata. Due studi hanno confermato l’elevato numero di eventi in donne Hiv-positive quando confrontate con donne Hiv-negative anche dopo aver corretto i dati per variabili genere-specifiche (come l’età alla menopausa e l’utilizzo di terapia ormonale). Alcuni studi hanno poi valutato le possibilità terapeutiche in pazienti con disturbi neurocognitivi associati a infezione da Hiv (HAND). Risultati incoraggianti sono stati osservati con l’utilizzo di paroxetina (un antidepressivo, il cui effetto in questo caso non dovrebbe essere il miglioramento dell'umore...), di maraviroc (sebbene non diverso dal braccio di controllo, ma confermando l’effetto benefico sulla funzionalità neurocognitiva osservato in un precedente piccolo studio randomizzato) e con il miglioramento della neuropenetrazione dei farmaci antiretrovirali. In quest’ultimo piccolo studio Francese, 31 pazienti con HAND hanno ricevuto un regime terapeutico con aumentata neuropenetrazione (CPE +3): dopo 12 mesi di modificazione della terapia è stato osservato un miglioramento della funzione neurocognitiva e una riduzione dei disturbi percepiti dai pazienti. $!%$%!!$#%#!!$# $ !$ #!"%$%$##%#$# $# $!%#$%!$%$% "$" Andrea Calcagno 9

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CROI      lutati (presenza di diabete, infezione da Hiv, cirrosi, precedente mancata risposta a terapia antivirale) aveva ridotto l’efficacia terapeutica. Risultati simili si sono registrati in una coorte francese di 215 soggetti coinfetti Hcv/Hiv trattati con diverse combinazioni di DAA (sofosbuvir+ribavirina, sofosbuvir+ledipasvir+ribavirina, sobosbuvir+simeprevir+ribavirina, sofosbuvir +daclatasvir+ribavirina): i tassi di SVR sono stati dell’88-93%, con percentuali simili tra i pazienti cirrotici e non. Molto interessanti sono certamente i dati provenienti da una grande coorte spagnola di 1625 soggetti coinfetti Hiv/Hcv trattati con Interferone e ribavirina e osservati successivamente per 65 mesi (range 43-85) per valutarne la mortalità globale, fegato-correlata, Aids-correlata e non-fegato e non-Aids correlata. I 628 soggetti con SVR hanno presentato rispetto ai 997 senza SVR una migliore mortalità globale (4,8% vs. 14,5%), quella fegato-correlata (1% vs. 8,3%) ed Aids-correlata (0,3% vs. 0,8%). Sorprendentemente anche la mortalità non-fegato, né non-Aids correlata è risultata migliore nei soggetti con SVR (3,5% vs. 5,4%), soprattutto quel-  Una gran mole di dati sono stati presentati sull’efficacia e sul beneficio a breve e medio termine di diversi regimi Interferon-free in soggetti con epatite cronica o cirrosi da Hcv al di fuori dei trial clinici. Tutti gli studi concordano nell’evidenziare come l’alta efficacia e sicurezza di regimi Interferon-free osservate nei trial clinici sono confermate anche nella pratica clinica. Ad esempio, interessanti sono i dati della coorte tedesca GECCO (German hepatitis C COhort) che ha arruolato 1070 soggetti Hiv negativi e 283 Hiv positivi trattati con diversi regimi (Interferone pegialato+ribavirina+sobosbuvir, sofosbuvir+ribavirina, sofosbuvir+ledipasvir+ribavirina, sobosbuvir+simeprevir+ribavirina, sofosbuvir +daclatasvir+ribavirina, combinazione Abbvie+ribavirina). I tassi di SVR sono risultati simili a quelli registrati nei trial clinici nei diversi genotipi e con diverse combinazioni terapeutiche: 75-95% nei soggetti con genotipo 1, 74% in quelli con genotipo 2, 72-98% in quelli con genotipo 3 e 79-96% in quelli con genotipo 4. Nella stessa coorte, nessuno dei fattori pre-terapia va- 10 la correlata al diabete e agli eventi dovuti a patologia renale. Tale studio sottolinea quindi come l’eradicazione di Hcv permetta un miglioramento della sopravvivenza, non solo per il miglioramento della condizione epatica, ma anche per il miglioramento che si registra sulla funzionalità renale e sul diabete e insulino-resistenza. Due studi hanno presentato i dati sul trattamento con DAA in tipologie particolari di infezione da Hcv: i soggetti con epatite cronica da genotipo 4 e quelli con epatite acuta C. In un trial internazionale si è valutata l’efficacia del trattamento con sofosbuvir e ravidasvir (un nuovo inibitore di NS5A) in un genotipo che sempre più frequentemente riscontriamo anche in Italia, il genotipo 4. Il tasso di SVR è stata ottimo (>92%) nei 300 pazienti arruolati (100% nei soggetti non-cirrotici); invece nei soggetti cirrotici non-responder a precedenti trattamenti l’SVR è stato dell’86% in quelli trattati per 12 settimane e del 100% in quelli trattati per 16 settimane. Pertanto per pazienti con genotipo 4, 12 settimane di terapia con sobosbuvir e ravidasvir rappresentano un ottimo schema terapeutico che va allungato a 16 settima-

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ne nei soggetti con fattori prognostici negativi di risposta (cirrosi e fallimento a precedente trattamento). In uno studio anglo-tedesco sono stati trattati 26 soggetti con epatite acuta C (18 con genotipo 1a e 8 con genotipo 1b). I pazienti sono stati trattati con sofosbuvir+ledipasvir per 6 settimane con ottima risposta durante il trattamento, ma con SVR a 12 settimane dalla sospensione nel 77% dei casi, visto che si sono registrati 4 fallimenti e 2 drop-out. I dati quindi suggeriscono che siamo ancora lontani dal capire il ruolo del DAA nei soggetti con epatite acuta C. Interessanti sono stati poi i diversi dati originali presentati durante il congresso, sia come poster che come comunicazione orale, sull’incidenza e sul ruolo delle diverse mutazioni delle regioni NS3, NS5A e NS5B di Hcv sulla risposta al trattamento anti-Hcv. Si è ribadito che la barriera genetica è alta per gli inibitori di NS5B (sofosbuvir, dasabuvir e beclabuvir), intermedia per gli inibitori di NS3 (simeprevir, paritaprevir, asunaprevir e grazoprevir) e bassa per gli inibitori di NS5A (ledipasvir, daclatasvir, ombitasvir ed elbasvir). Ancor più importante è considerare che mentre le mutazioni anti-NS3 tendono a scomparire in una buona percentuale dei casi dopo la sospensione del trattamento, quelle anti-NS5A invece persistono nel tempo anche in assenza del trattamento. Ad esempio Huang e collaboratori hanno valutato la frequenza delle mutazioni della regione NS5A in 973 pazienti con genotipo 1 (776 genotipo 1a e 191 genotipo 1b): la prevalenza di mutazioni è stata simile nei due sottotipi virali (rispettivamente 36,9% e 43,1%). Le mutazioni più frequentemente identificate sono state nei soggetti genotipo 1a al codone 30 e 93 che conferivano alta resistenza a daclatasvir, obitasvir e ledipasvir, in quelli con genotipo 1b al codone 31 e 93 che conferivano resistenza di medio grado. In un altro studio francese di Fourati e collaboratori è stato valutato l’impatto delle mutazioni NS5A e NS5B in 177 pazienti con diversi genotipi di Hcv trattati con sofosbuvir+daclatasvir senza ribavirina per 12 settimane. Le mutazioni di NS5A e NS5B sono state riscontrate prima dell’inizio del trattamento soprattutto nei 63 pazienti con genotipo 1b e nei 29 con genotipo 3. Le mutazioni pre-esistenti di NS5B non avevano alcun impatto sulla risposta virologica a lungo termine. Invece, relativamente a quelle della regione NS5A, la presenza della Y93H, specie nel genotipo 1b e 3 e in presenza di cirrosi, si associa a una ridotta risposta al trattamento: infatti il tasso di fallimento era minore del 5% nei soggetti senza Y93H al baseline e del 25% in quelli con tale mutazione. Infine i dati del NIAD SYNERGY trial dimostrano che le mutazioni della regione NS5A al basale sono poco frequenti (<15%), ma impattano sulla risposta basati sulla combinazione di sofosburi+ledipasvir se effettuato per tempi brevi (4-6 settimane). Tuttavia, il ritrattamento dei falliti con sobosbuvir+ledipasvir per 12 settimane ha determinato una risposta virologica sostenuta nel 90% dei casi anche nei soggetti con mutazioni per NS5A. In conclusione, i dati provenienti dal CROI di quest’anno confermano la bontà, in termini di efficacia e sicurezza, delle nuove combinazioni Interferon-free nella pratica clinica, sottolineano che l’infezione da Hcv è una patologia sistemica, non solo epatica, visto che l’ottenimento di una SVR permette un miglioramento anche di altre condizioni extra-epatiche, quali la funzionalità renale e il diabete mellito. Durante il congresso sono stati presentati dati sul ruolo di nuove combinazioni di farmaci per genotipi meno frequenti come il genotipo 4 per i soggetti con infezione acuta C. Infine, i dati sulle mutazioni virali verso i nuovi farmaci sembrano essere tranquillizzanti: possono essere presenti prima del trattamento, ma inficiano il risultato solo in alcuni casi in presenza di cofattori negativi (cirrosi e storia di non risposta) Nicola Coppola, MD, PhD  $ !!%"# "% "%#!$" %$ # # #"%$# $!%"% # 11

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       Se fino a qualche anno fa noi persone con Hiv potevamo prendere ben 30 compresse al giorno, oggi può bastare anche una sola pillola al giorno, contenente più principi attivi. Tuttavia, il farmaco deve essere assunto a vita e può causare, a lungo andare, danni collaterali, per esempio agli organi interni e alla struttura ossea, cosa che ha spinto le case farmaceutiche a cercare una terapia sempre più sicura e meno onerosa: le formulazioni iniettabili a lunga emivita. I risultati mostrano che le iniezioni mensili permettono di raggiungere livelli ematici di farmaco superiori alla soglia necessaria per tenere sotto controllo il virus per almeno quattro mesi dopo l'ultima iniezione. GSK e J&J stanno ora valutando se le iniezioni della loro combinazione siano in grado di tenere sotto controllo la viremia nelle persone con Hiv nel lungo termine e non solo nel breve termine. CROI  Le due formulazioni recentemente studiate in questo ambito, ovvero le formulazioni in nanoparticelle dell'inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa rilpivirina (TMC278) e dell’inibitore sperimentale di stand transfer dell’integrasi cabotegravir (GSK1265744), sono attualmente in fase II di sviluppo clinico in pazienti con carica virale non rilevabile. Già nel 2015 era stato pubblicato su PubMed uno studio sulle formulazioni iniettabili in sperimentazione condotto dal prof. David Margolis, che al recente CROI 2016 ha presentato i dati a 32 settimane dello studio LATTE 2. Tra i primi 309 partecipanti, 286 hanno raggiunto la soppressione virale e sono stati randomizzati in terapia di mantenimento. Durante il periodo di mantenimento, il 94% delle persone che hanno ricevuto le soluzioni inietta- 12 bili ogni 4 settimane e il 95% di quelli trattati ogni 8 settimane hanno mantenuto valori di HIV RNA <50 copie / ml alla settimana 32, come ha fatto il 91% di coloro che sono rimasti sul regime orale. L'analisi farmacocinetica ha mostrato che le iniezioni di cabotegravir hanno mantenuto un livello simile alla terapia orale osservato nello studio originale LATTE. Le concentrazioni di rilpivirina nel sangue sono aumentate di fatto nel corso del tempo, rimanendo però ben al di sotto del livello che potrebbe comportare un rischio per problemi cardiaci. Altro studio molto interessante è quello condotto su 400 persone con Hiv in terapia negli Usa pubblicato su Nanomedicine nel 2013, dal titolo “Long-acting parenteral nanoformulated antiretroviral therapy: interest and attitudes of Hiv-infected patients”, Il prof. David Margolis, che al recente CROI 2016 ha presentato i dati dello studio LATTE 2 relativo alle formulazioni iniettabili a lunga emivita il cui obiettivo principale è stato quello di valutare l'interesse del paziente nel ricevere terapia Arv “nanoformulata” iniettabile. Gli intervistati erano per il 68% maschi e per il 53% afro-americani, con un'età media di 47 anni. Nel complesso, il 73% dei pazienti ha indicato che avrebbe sicuramente o probabilmente provato questa formulazione iniettabile di terapia antiretrovirale: il 61% con il dosaggio settimanale; il 72% ogni 2 settimane; e l'84% con dosaggio mensile. In totale, il 48% ha segnalato una forte preoccupazione per i possibili effetti collaterali e il 35% per l'uso dell'ago. Lo studio incrocia anche il dato del consumo di sostanze per via endovenosa, evidenziando la maggiore predisposizione al pas-

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  nore predisposizione alla somministrazione iniettabile, per meglio inquadrare la qualità della vita della persona con Hiv che pensa di aderire a questa rivoluzione terapeutica. A nostro avviso sarà inoltre importante una valutazione delle differenze di aderenza terapeutica tra le terapie iniettabili e quelli orali, poiché sappiamo che differenti meccanismi di azione contro l’Hiv portano a differenti esiti virologici. Non c’è dubbio comunque che i buoni esiti evidenziati da queste ricerche possano costituire una buona notizia per le persone con Hiv, che quotidianamente assumono la terapia Arv fino a oggi sotto forma di pillole e devono fare i conti con problemi di stomaco e con le interazioni quotidiane con altri farmaci assunti a causa del subentrare di altre comorbidità. Si tratta dunque di dati di notevole importanza per le persone con Hiv che, ricevendo solo 6 iniezioni l’anno, potranno ridurre di molto l’impatto a breve termine della tossicità farmacologica derivante dall’assunzione quotidiana di pillole. Questo tuttavia non ci deve far perdere di vista l’analisi degli effetti collaterali e delle comorbidità derivanti da nuove formulazioni ancora del tutto nuove e sconosciute. È certamente prevedibile, infatti, che questa nuova formulazione di Arv presenterà nuove incognite, senza forse eliminare completamente le vecchie problematiche, con le quali le persone con Hiv dovranno fare i conti. A nostro parere è infatti fondamentale insistere sulla necessità di mettere sul piatto della bilancia gli effetti collaterali delle diverse somministrazioni a vantaggio di una sempre migliore qualità della vita della persona con Hiv. Rosaria Iardino # $#!#%""$"%%!$% Tabella tratta dal paper relativo allo studio “Long-acting parenteral nanoformulated antiretroviral therapy: interest and attitudes of HIVinfected patients” condotto da Jennifer Williams, Harlan R. Sayles, Jane L. Meza, Patrick Sayre, Uriel Sandkovsky, Howard E. Gendelman, Charles Flexner e Susan Swindells saggio a una terapia iniettabile tra i consumatori di sostanze (marijuana esclusa). Le donne inoltre sembrano essere molto più preoccupate dall'utilizzo di aghi rispetto agli uomini, ma non è indagata la motivazione. Dato interessante di questo studio è la correlazione evidenziata tra aderenza terapeutica al regime Arv in pillole al momento dell’indagine e la possibile maggiore accettazione di questo genere di terapia: la modifica della routine è infatti risultata essere una seria preoccupazione per il 24% degli intervistati, soprattutto pazienti con forte aderenza terapeutica, mentre non era preoccupato di cambiare la sua routine quotidiana chi aveva dimenticato almeno una dose di farmaco nei precedenti 4 giorni. In conclusione comunque la maggioranza degli intervistati ha indicato che sicuramente o probabilmente avrebbe cercato di provare questa formulazione parenterale di terapia antiretrovirale. A mio parere questa indagine è davvero un ottimo lavoro che considera in primo piano la persona con Hiv con i suoi “desiderata” rispetto all’assunzione della terapia Arv, che sappiamo essere l’azione quotidiana principale per la cura dell’infezione, fornendo dati molto interessanti. I dati raccolti andrebbero però integrati, per esempio, riequilibrando il numero di donne, che in quest’indagine sono il 31% e che riferiscono maggiori difficoltà, indice della necessità di una maggiore analisi e attenzione alle motivazioni ostative al cambiamento verso questo tipo di terapia Arv. Inoltre, come persona con Hiv, credo vadano inclusi ulteriori indicatori, come ad esempio valori ematici di routine, Cd4 e carica virale, incrociando il dato con la maggiore o mi- 13

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   di Sarah Sajetti INTERVISTA   Intervista al professor Andrea Gori, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Malattie Infettive, A.O. “San Gerardo”, Monza (MB) L'epidemia di Aids in questi anni è cambiata moltissimo, lei che è un osservatore interno può spiegarci in che modo? Il problema è che da un certo punto di vista non è cambiata affatto. Se l'epidemia di Aids fosse cambiata in maniera significativa, questo vorrebbe dire aver acquisito un controllo migliore e maggiore della diffusione dell'infezione. Invece, sebbene siano sicuramente cambiate alcune caratteristiche del paziente che si infetta o del paziente che è già sieropositivo, che è in trattamento, che ha una storia di Hiv è questa direi la componente che è cambiata maggiormente - dal punto di vista della prevenzione e delle nuove infezioni il dramma è che in Italia non è cambiato assolutamente niente. I dati evidenziano come ci sia una riduzione molto molto debole dell'incidenza di malattia in generale, ma se poi si vanno a vedere i numeri un po' più nel dettaglio, soprattutto nelle metropoli, ahimè, l'epidemia assolutamente non è in diminuzione. Quindi quello che non va bene è che non riusciamo a cambiare l'evoluzione e la storia dell'epidemia, l'Aids continua a essere presente, nuovi infetti continuano ad arrivare Il professor Andrea Gori si laurea nel 1991 in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Milano (Direttore: Prof. M. Moroni), quindi svolge Attività di Perfezionamento all’estero presso istituzioni universitarie internazionali e si specializza in Malattie Infettive presso l'Università degli Studi di Milano. Dal 2007 a oggi è Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Malattie Infettive, A.O. “San Gerardo”, Monza (MB) e dal 2014 a oggi è Professore Straordinario all'Università degli Studi Milano Bicocca, Dipartimento di Scienze della Salute. Insieme al professor Adriano Lazzarin e al professor Franco Maggiolo è co-presidente di ICAR 2016. alla nostra osservazione e i numeri non cambiano. Nel mondo sicuramente, e in Africa in particolare, iniziamo invece fortunatamente a vedere i risultati degli sforzi enormi che sono stati fatti per aumentare il numero di persone in trattamento e questo si è concretizzato, negli ultimi due anni, in una diminuzione del numero delle nuove infezioni e in una diminuzione delle morti. Ma in Europa, e quindi in Italia, e nei Paesi industrializzati, anche se ovviamente la mortalità è diminuita moltissimo, i cambiamenti più importanti sono per le persone già sieropositive: la loro vita infatti è molto migliorata, in termini di qualità della vita, di tossicità farmacologica, di minore ospedalizzazione, di minori controlli e direi anche di una serenità nella convivenza con l'infezione che nel passato sicuramente non era possibile. Quindi, quella che è invece cambiata è la tipologia di persone che contraggono il virus? Non negli ultimi tempi. Al di là delle vecchie e ormai già da molto tempo non più rappresentative popolazioni a rischio, la situazione è abbastanza stabile, nel senso che 14

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abbiamo una trasmissione prevalentemente per via sessuale, in cui la comunità gay è sicuramente la più colpita. Bisogna però sottolineare una differenza sostanziale rispetto al tipo di informazioni di cui dispongono le persone che si infettano: mentre all'interno della popolazione gay questa problematica riguarda giovani che sanno bene a che cosa vanno incontro, cioè tendenzialmente persone informate, che sanno a che rischi si sottomettono, al contrario nella popolazione eterosessuale c'è una totale inconsapevolezza del rischio, per cui i giovani eterosessuali si espongono all'infezione e si infettano senza sapere assolutamente niente della malattia. Dunque si tratta di due problemi da affrontare in modo completamente diverso: solitamente si parte dal presupposto che alla base delle nuove infezioni ci sia la mancanza di informazione e conseguentemente di prevenzione, quindi anche delle responsabilità pubbliche e del mondo associativo, di quanti non sono intervenuti e hanno un po' abbassato la guardia, ma a quanto dice questo vale solo per la popolazione eterosessuale. No, vale per entrambi i gruppi, ma in modo diverso: il giovane eterosessuale quasi non sa che cosa sia l'Hiv, siamo ormai arrivati a questi livelli, se ne parla talmente poco che i giovani in alcuni casi non sanno neanche che cosa sia; al contrario i giovani gay che si infettano sanno benissimo che cosa sia l'Hiv e in che modo si trasmette, non è dunque un problema di informazione ma di informazione errata: dicono “vabbè, al massimo se mi succede mi curano, c'è la terapia, ormai di Hiv non si muore più”. Se nel primo caso siamo di fronte a una non informazione nel secondo caso il problema è la disinformazione, un'informazione scorretta che fa credere a queste persone che prendere la terapia sia qualcosa di molto facile e che si possa fare con tranquillità, non rendendosi conto che assumere un farmaco per tutta la vita non è così semplice, che alcune tossicità ci sono, che la qualità della vita un po' cambia. In altri Paesi industrializzati uno dei binomi forti è “Hiv e svantaggio sociale”, mi chiedevo se anche in Italia è ancora binomio significativo. Oggi decisamente molto meno, ma in generale i dati dell'Europa occidentale vanno nella nostra stessa direzione. Altra situazione è quella dell'est europeo, dei paesi dell'ex Unione Sovietica e della Russia, che stanno vivendo un momento diffici- lissimo per il dilagare molto poco controllato dell'epidemia, anche a causa del fenomeno della tossicodipendenza, che in questi Paesi è in fortissimo aumento, e a problematiche di tipo sociale. In Italia la situazione è diversa, è vero che c'è un'associazione con le droghe, non più di tipo iniettivo ma droghe disinibitorie, come metanfetamine o MDMA, però non ho dati che mi spingano in maniera forte a dire che è così piuttosto che no. Sicuramente non sussiste il legame forte che c'è per altre patologie infettive, strettissimamente correlate alla condizione sociale, come la tubercolosi, che colpisce soprattutto poveri, disadattati, gente che vive per strada o in quindici nello stesso appartamento di 50 m²: lì è nettissimo il legame fra povertà e acquisizione di malattia. Per quanto riguarda l'Hiv non è proprio così, è legato più a un cambiamento delle abitudini sociali che all'emarginazione, alla maggiore promiscuità e a quello che la maggiore promiscuità tante volte si porta 15

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