Quaderni del Madref Anno X, 2015 | Num 2

 

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Anno X, 2015 | Num 2

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Anno IX, 2015 | Num 2 MaDReF Coordinatore: Prof. Filippo Drago Quaderni del Master in Discipline Regolatorie del Farmaco Sommario Le procedure registrative Europee in confronto con quella Statunitense e Giapponese ...............pag.5 I prontuari regionali e l’accesso ai farmaci ad alto costo nelle varie regioni Italiane ..........................................pag.21 La Normativa Italiana sui Farmaci Off-Label in confronto con quelle del contesto Internazionale..................... pag.3 La farmacovigilanza applicata alle popolazioni speciali .......................................... pag.59 Quaderni del Ma. D. Re. F. UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA 1

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MaDReF Coordinatore: Prof. Filippo Drago Quaderni del Master in Discipline Regolatorie del Farmaco UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA Quaderni del MadreF Anno IX, 2015 | Num 2 3

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Le procedure registrative Europee in confronto con quella Statunitense e Giapponese INTRODUZIONE Il mercato farmaceutico è un mercato che presenta caratteristiche peculiari ed è fortemente e rigidamente regolamentato. Un farmaco per poter essere immesso in commercio e quindi essere accessibile al paziente, deve seguire un iter lungo e complesso. Dal momento in cui viene identificata una molecola che presenta i requisiti chimici e farmacologici per diventare un farmaco, questa deve prima essere sottoposta a tutta una serie di studi volti a dimostrarne l’efficacia e la sicurezza. Gli studi che vengono effettuati sono prima in vitro, in seguito sugli animali (studi preclinici) e infine sull’uomo (studi clinici). Dopo aver compiuto questi studi e raccolto i dati, il farmaco per poter essere commercializzato, deve essere approvato e ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio – AIC – che viene rilasciata da un’Agenzia Regolatoria. L’iter di valutazione e quindi di rilascio dell’AIC, è un processo articolato che dura diversi mesi e che si differenzia nei diversi Paesi. Le differenti modalità e tempistiche di approvazione di nuovi farmaci tra i vari Paesi ha avuto un notevole impatto nell’accesso a nuove terapie. Nel 1990 è stata lanciata l’International conference on Harmonisation – un progetto che riunisce le autorità preposte alla regolamentazione dei farmaci in Europa, Usa e Giappone, con lo scopo di ridurre ed evitare la necessità di duplicare le prove effettuate durante la ricerca e sviluppo di nuovi farmaci, raccomandando modi per raggiungere una maggiore armonizzazione nell’interpretazione ed applicazione e dei requisiti per la registrazione dei farmaci. L’armonizzazione dovrebbe portare a favorire l’eliminazione di ritardi rendendo più veloce la disponibilità di nuove cure. Sebbene questo processo di armonizzazione sia stato avviato da diverso tempo, permangono ancora differenze nell’accesso ai nuovi farmaci nei mercati di riferimento. responsabile per la valutazione scientifica del farmaco è l’EMA – European Medicines Agency. Nel territorio comunitario un nuovo farmaco può essere registrato e autorizzato attraverso quattro vie procedurali diverse: 1. Procedura Nazionale (NAT) 2. Procedura di Mutuo Riconoscimento (MRP) 3. Procedura Decentrata 4. Procedura Centralizzata La procedura nazionale consente di ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio valida soltanto nel Paese in cui si presenta la domanda di autorizzazione. La procedura di mutuo riconoscimento ha come principio base il riconoscimento, appunto, da parte di un’autorità regolatoria di uno o più Paesi membri dell’UE, di un'AIC già rilasciata precedentemente in un altro Paese membro. Mentre questa procedura in due momenti diversi, la procedura decentrata implica la registrazione del farmaco in contemporanea in più paesi, con il coinvolgimento delle autorità regolatorie europee interessate chiamate a valutare lo stesso farmaco contemporaneamente. Infine, la procedura centralizzata consente all’azienda farmaceutica di registrare un farmaco in tutti i Paesi Membri dell’Unione Europea attraverso un’unica domanda di AIC presentata all’EMA. 1.1 La procedura Nazionale (NAT) La procedura nazionale è la via di registrazione di un farmaco nei singoli Paesi dell’UE, la quale avviene attraverso procedure di registrazione indipendenti. Questa procedura è oggi consentita solo quando l’azienda intende registrare un farmaco esclusivamente in un Paese e, in ogni caso, soltanto per alcune tipologie di farmaci, tra i quali: • Farmaci per cui non è obbligatoria la procedura centralizzata; • Line-extension di farmaci già registrati per via nazionale; • Prodotti per i quali l’azienda intende poi estendere l’AIC ad uno o più stati membri attraverso la procedura di mutuo riconoscimento; • Generici che sono stati già registrati con procedura nazionale, di mutuo riconoscimento o centralizzata. In Italia, l’agenzia regolatoria di riferimento è l’AIFA 1. LE PROCEDURE DI REGISTRAZIONE DEI FARMACI IN EUROPA Nessun farmaco può essere commercializzato se non ha ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio – AIC - rilasciata da un’autorità regolatoria. Ogni Paese ha una propria autorità regolatoria e nel territorio comunitario europeo l’agenzia regolatoria 5

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– Agenzia Italiana del Farmaco – nata nel 2004, preposta alla valutazione e autorizzazione dei farmaci e alla determinazione del prezzo e classe di rimborso degli stessi. L’azienda farmaceutica che vuole mettere in commercio un farmaco sul territorio italiano deve inviare la domanda di autorizzazione all’ AIFA. L’autorevolezza e l’autonomia scientifica dell’AIFA sono supportate dalle attività di due commissioni composte da esperti di comprovata e documentata esperienza nel settore: la CTS (Commissione tecnico scientifica) e il CPR (Comitato Prezzi e Rimborso). La CTS si occupa delle attività connesse alle domande AIC di nuovi farmaci sia per procedure nazionali sia comunitarie per i quali determina inoltre il place in therapy. Valuta ed esprime parere consultivo sulla classificazione dei farmaci ai fini della rimborsabilità. Il CPR svolge l’attività negoziale connessa alla rimborsabilità dei farmaci e le determinazioni vengono sottoposte alla valutazione della CTS per il parere definitivo. La procedura nazionale ha una durata di 210 giorni, escluse le interruzioni (clock stop), durante le quali l’AIFA elabora e invia le cosiddette LoQs (list of questions) all’azienda per ricevere chiarimenti circa il dossier presentato. Dopo l’approvazione della CTS, si ha la negoziazione del prezzo, con una iniziale classificazione Cnn e successivamente la decisione del CPR e CTS per la classificazione in C, A, H, che sarà pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale (GU). 1.2 La procedura di mutuo riconoscimento La procedura di mutuo riconoscimento viene utilizzzata allo scopo di ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio in diversi stati membri, in seguito ad una prima autorizzazione e si basa sul principio del mutuo riconoscimento. La procedura si articola nei seguenti step: • Preparazione o aggiornamento dell’Assessment Report da parte del Reference Member State (i.e. paese che ha già rilasciato la prima autorizzazione all’immissione in commercio); • Validazione dal Concerned Member State (CMS); • Valutazione da parte del Concerned Member State; • Discussione del gruppo di coordinamento, se necessario; • Rilascio AIC nazionale. Dopo che la prima AIC è stata concessa, il titolare dell’AIC può richiedere a uno o più stati membri di riconoscerla. L’azienda sceglie il Reference Member State, qualora il prodotto sia già approvato in più di un paese della UE, altrimenti il RMS è automaticamente l’unico paese in cui il prodotto è già registrato. Il RMS, entro 90 giorni da quando riceve la richiesta dall’azienda, prepara l’assessment report (il rapporto di valutazione del prodotto) che viene inviato ai Concerned Member State – i Paesi nei quali l’azienda richiede l’AIC. La procedura di mutuo riconoscimento ha una durata di 90 giorni e non prevede alcuna interruzione. Il CMS nell’ambito del periodo di novanta giorni dalla ricezione della domanda di AIC, confermerà la decisione del RMS, approvando l’assessment report, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP),etichetta e foglietto illustrativo, concedendo un’AIC in linea con quella già rilasciata nel RMS.. Entrando nel dettaglio della procedura, il RMS prepara o aggiorna il report entro 90 giorni dalla data di ricezione da parte dell’azienda richiedente (applicant). Di norma l’assessment report è già disponibile, perché preparato durante l’assessment iniziale, ma richiede un aggiornamento allo scopo di mantenere un certo grado di coerenza con e il dossier registrativo. Esso deve infatti contenere tutte le variazioni, se ci sono, ed ogni informazione addizionale sulla qualità, sicurezza ed efficacia riportata da quando l’AIC iniziale è stata concessa. La procedura di valutazione della richiesta da parte del CMS ha inizio quando l’azienda titolare AIC conferma sia al RMS sia al CMS le date d’invio del dossier e nel momento in cui il RMS invia l’assessment report al CMS; il quale la valida e approva entro novanta giorni. Qualora si sollevino motivi per supporre che l’AIC del prodotto oggetto di valutazione possa presentare un potenziale rischio per la salute pubblica, si procede con l’organizzazione del gruppo di coordinamento e, se non si arriva a una decisione unanime tra gli stati membri, si attiva la procedura di arbitrato. Il gruppo di coordinamento o CMD(h) – Coordination group for mutual recognition and decentralised procedure for human medicinal product – viene organizzato sotto la responsabilità del RMS e comprende un rappresentante per stato membro. Le sue attività principali sono: • Considerare i punti di disaccordo sollevati da uno stato membro; • Facilitare lo stabilirsi di un dialogo tra gli stati membri, attraverso incontri e per fornire un tavolo di discussione per le difficoltà di dialogo tra le parti. • Promuovere l’armonizzazione delle AIC nel territorio comunitario. Qualora queste divergenze non siano state risolte durante i meeting del gruppo di coordinamento, quest’ultimo riferirà all’EMA/CHMP attraverso un dettagliato resoconto del disaccordo e chiederà la procedura di arbitrato. 1.3 La procedura decentrata La procedura decentrata è una procedura di registrazione di farmaci utilizzata allo scopo di ottenere l’AIC contemporaneamente in più Paesi Membri del territorio comunitario europeo; pertanto a differenza del mutuo riconoscimento, l’AIC non è ancora stata rilasciata da alcuno Stato. Viene scelta principalmente per registrare qualsiasi specialità medicinale per la quale non sia obbligatoria la procedura centralizzata. Oppure è utilizzata per registrare il generico di un prodotto originator registrato per via centralizzata. 6

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E’ suddivisa in cinque steps: • • • • • Validazione Assessment Assessment 2 Discussione al Gruppo di coordinamento Autorizzazione all’immissione in commercio per via Nazionale Il 120esimo giorno della procedura, coincide con la consegna del primo report di valutazione (preliminary AR) e con l’avvio della seconda fase di valutazione svolta dai CMS. I CMS dovrebbero dare la loro opinione entro l’85° giorno – corrispondente al 205° giorno - e comunque deve essere all’unanimità. Dopo il riconoscimento dell’assessment report le autorità competenti dei CMS e dell’RMS adotteranno una decisione entro 30 giorni. Può accadere che le opinioni dei RMS e dei CMS non siano concordi, in questo caso, cosi come nella procedura di mutuo riconoscimento, può essere necessario un tavolo di discussione con il gruppo di coordinamento, per risolvere i punti di disaccordo e raggiungere una decisione condivisa tra tutti i CMS. L’azienda deve inviare una richiesta alle autorità competenti di ogni stato membro desidera ottenere un’Autorizzazione all’Immissione in commercio. La domanda include una lista dei Concerned Member State, e si sceglierà un Reference Member State che, diversamente dalla procedura di mutuo riconoscimento, non ha ancora autorizzato il farmaco, infatti; la domanda viene inviata in parallelo al RMS e ai CMS. Il RMS è responsabile di avviare la procedura una volta che si è avuta la conferma che la domanda è stata inviata ad uno o più CMS. Il RMS è inoltre responsabile della preparazione del draft, preliminary e del final assessment report che vengono inviati a tutti i CMS. La procedura ha durata di 210 giorni ed è sostanzialmente suddivisa in due fasi principali: una prima fase di valutazione di 120 giorni, dove protagonista è il RMS che svolgerà la valutazione scientifica e stenderà il preliminary assessment report e la seconda fase di valutazione di novanta giorni durante la quali saranno i CMS a valutare il dossier e preparare la lista di domande alle quale l’azienda dovrà fornire risposta. A seguito di questa fase si procederà all’opinione finale e pertanto al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio del prodotto in ogni Stato Membro. Entrando nel dettaglio il RMS ha 120 giorni per preparare il preliminary assessment report (PrAR), inclusivo dei commenti al RCP e foglietto illustrativo proposti dall’azienda. Durante le fasi della procedura decentrata, il RMS agisce da intermediario tra i CMS e l’azienda ed infatti la comunicazione ed interazione tra i CMS e l’azienda è mediata e moderata dal RMS. Il RMS prepara un documento preliminare da inviare al CMS e all’azienda entro 70 giorni dall’inizio della fase 1. Il CMS invieranno quindi i commenti al RMS ed all’azienda al day 100 della procedura. A questo punto la procedura si interrompe (clock stop) per consentire all’azienda di preparare le risposte alle domande ricevute. Questo periodo di “clock stop” sarà determinato in accordo con l’azienda e dipenderà dalla complessità e numersità delle domande; ad ogni modo l’interruzione della procedura non deve superare i 3 mesi. La procedura ripartirà non appena l’azienda invierà le risposta alla List of Questions (LoQ). Il 120esimo giorno della procedura, coincide con la consegna del primo report di valutazione (preliminary AR) e con l’avvio della seconda fase di valutazione svolta dai CMS. I CMS dovrebbero dare la loro opinione entro l’85° giorno – corrispondente al 205° giorno - e comunque deve essere all’unanimità. Dopo il riconoscimento dell’assessment report le autorità competenti dei CMS e dell’RMS adotteranno una decisione entro 30 giorni. Può accadere che le opinioni dei RMS e dei CMS non siano concordi, in questo caso, cosi come nella procedura di mutuo riconoscimento, può essere necessario un tavolo di discussione con il gruppo di coordinamento, per risolvere i punti di disaccordo e raggiungere una decisione condivisa tra tutti i CMS. 1.4 1.4.1 La procedura centralizzata Organizzazione e ruolo dell’EMA/CHMP La procedura centralizzata permette di ottenere un’ autorizzazione all’immissione in commercio valida in tutti i 27 Paesi Membri dell’Unione Europea. La valutazione scientifica della domanda di autorizzazione e del dossier registrativo spetta all’EMA, . L’EMA è suddivisa in diverse commissioni e comitati che si occupano in prima linea delle valutazioni scientifiche del dossier. (fig 1a) Fig 1 a : Organizzazione EMA Il CHMP – Committee for human medicinal product - si occupa della valutazione scientifica del dossier per i farmaci per uso umano; esso è composto da: • 1 rappresentante ed 1 sostituto per ciascuno dei 27 Paesi Membri della UE; 7

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1 rappresentante e un sostituto nominati per la Norvegia e l’Islanda; • 5 co-opted members scelti tra esperti nominati dall’Agenzia e dagli Stati membri L’incarico dei vari membri ha una durata di 3 anni rinnovabili. Il CHMP è responsabile di: • Condurre l’assessment dei farmaci per i quali è richiesta l’AIC; • Attività di post-approvazione come modifiche, variazioni, estensioni d’indicazioni, rinnovi e mantenimento delle AIC. Esso è inoltre composto, a sua volta, da Working Parties che si occupano di dare supporto scientifico nelle aree di pertinenza specifica (fig 1 b.) Fig 1b : Working Parties del CHMP • Uno dei compiti ell' EMA è di fornire supporto e consulenza alle aziende sulla la conduzione degli studi clinici e per dimostrare la qualità, la sicurezza e l’efficacia delle specialità medicinali. Questo supporto può essere richiesto sotto forma di Scientific Advice o può essere richiesto indipendentemente dalla via di registrazione che verrà seguita per una determinata specialità medicinale. Questo supporto viene fornito dal Scientific Advice Working Party costituito da un gruppo di esperti di 21 membri e da 1 presidente. 1.4.2 Meccanismi della procedura Prima di inviare la domanda di AIC, l’azienda ha l’opportunità di incontrare l’EMA e discutere sui temi riguardanti la procedura stessa e le tematiche di tipo regolatorio; l’ncontro che precede la presentazione della domanda di AIC è denominato Pre-Submission Meeting e deve avvenire circa 7 mesi prima della presentazione della domanda di autorizzazione. Nel momento in cui l’azienda invia la notifica all’EMA dell’eventuale presentazione della domanda, essa deve allegare il draft del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, la giustificazione per cui il prodotto puo essere registrato per via centralizzata, un’indicazione delle forme farmaceutiche ed una proposta di RCP, foglietto illustrativo ed etichette. La data ed il tempo di consegna del dossier all’EMA dovrebbe essere stabilito tra EMA e azienda. Essa deve presentare insieme alla domanda di AIC: • 1 copia completa del dossier (modulo 1-5 in eCTD format); • 2 copie dei moduli 1 e 2 del dossier includendo l’RCP, etichetta e foglietto illustrativo in inglese; • 1 copia elettronica del modulo 1 e 2 in word Inoltre, l’azienda è tenuta ad inviare il dossier sia al Rapporteur che al Co-Rapporteur parallelamente all’EMA Lo svolgimento della procedura centralizzata avviene in 210 giorni (tempo attivo) e prevede la valutazione del dossier da un Rapporteur ed un Co-Rapporteur. Il Rapporteur è uno Stato Membro che viene scelto con lo scopo di valutare scientificamente il dossier e di preparare l’assessment report da inviare successivamente al CHMP. Il Co-Rapporteur lavora a supporto del Rapporteur e prepara un assessment report separato. La nomina del Rapp/Co.Rapp. viene effettuata sulla base di criteri oggettivi ed entro 6 mesi che precedono la data prevista di presentazione della domanda; nella loro nomina si tiene conto di • Competenza scientifica • Esperienza regolatoria • Esperienza cross-team • Sistema di quality assurance La domanda di AIC deve essere presentata in accordo con il e-CTD (Common technical document); esso è un formato internazionale per la preparazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio ben strutturata che viene sottoposta alle autorità regolatorie nelle tre regioni dell’ICH – International Conference on Harmonisation – cioè Europa, Usa e Giappone. Il CTD fornisce un formato armonizzato per la presentazione dei dati necessari a supporto della richiesta di AIC in accordo ai requisiti di ogni regione. E’ organizzato in 5 moduli : • Modulo 1: contiene informazioni di tipo amministrativo ed è specifico per ogni regione e Paese Membro; • Modulo 2: è un sommario delle tematiche di quality, studi non clinici e clinici; • Modulo 3: fornisce i dati riguardanti caratteristiche chimiche, farmaceutiche e biologiche del farmaco (Qualità); • Modulo 4: fornisce dati sui test tossicologici e farmacologici derivati da studi pre-clinici (Preclinica); 8

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• Modulo 5: documentazione derivata dagli studi di clinica (Clinica) Submission – Fase di validazione Dopo che l’azienda ha inviato la domanda di AIC all’EMA e parallelemente al Rapp/Co Rapp., essa deve essere prima validata, per entrare nel processo di valutazione vera e propria. Una volta che la domanda è stata validata e che il Rapp/Co Rapp. confermano che hanno ricevuto il dossier, l’EMA avvia la procedura di registrazione. L’EMA deve assicurare che l’opinione del CHMP venga rilasciata entro i 210 (esclusi i periodi di clock stop); a tal proposito il CHMP può coinvolgere il Scientific Advisory Group (SAG) per la valutazione di specifiche tipologie di prodotti; inoltre può consultare i Working Parties su qualsiasi argomento scientifico. Il ruolo dello SAG è di fornire una raccomandazione indipendente su materie scientifiche e tecnologie correlate al prodotto in questione; l’opinione finale resta comunque di pertinenza del CHMP. Ogni SAG è composto da esperti selezionati da una lista redatta in base alle specifiche competenze degli esperti. Il CHMP ha istituito i SAG per fornire supporto su aree terapeutiche come oncologia, diagnostica, antiinfettivi, HIV, cardiologia, CNS/Psichiatria ed endocrinologia/diabete. Il calendario standard della procedura centralizzata prevede i seguenti steps: Day 1: Inizio della procedura Day 80: Ricezione dell’assessment report del Rapp/ Co-Rapp dal CHMP ed EMA; questo report viene inviato all’azienda rendendo chiaro il fatto che viene inviato solo a scopo informativo e non rappresenta la decisione finale del CHMP. Day 100: Il Rapp/Co.Rapp ricevono i commenti dei membri del CHMP Day 115: Ricezione della lista di domande nonché le conclusioni generali e la revisione dei dati scientifici da inviare all’azienda e all’EMA. Day 120: Clock Stop Day 121: Invio delle risposte da parte dell’azienda, e ripresa della procedura. Dopo la ricezione delle risposte da parte dell’azienda, il CHMP adotta il calendario per la valutazione delle risposte: Day 150: Viene ricevuta dall’EMA una relazione congiunta dall’assessment report del Rapp/Co.Rapp che a sua volta la invia all’azienda mettendo in chiaro il fatto che si tratta di conclusioni preliminari e che viene inviata solo a scopo informativo. Day 170: Scadenza per i commenti del CHMP che devono essere inviati al Rapp/Co Rapp, EMA ed altri membri. Day 180: Discussione del CHMP ed opinione sulla necessità di adottare una lista di “Questioni in sospeso”, per la quale, se è prevista una oral hearing, il tempo della procedura viene interrotto per consentire all’azienda di prepararsi all’incontro. Day181: Riavvio del tempo con spiegazione ”orale” Day 181 a 210: Draft finale dell’RCP, etichetta e foglietto illustrativo in inglese inviato al Rapp/Co Rapp , EMA e agli altri membri del CHMP Day 210: Opinione del CHMP ed Assessment Report Subito dopo questa fase si devono preparare gli annex alla decisione della Commissione Europea che deve proseguire in accordo al calendario prestabilito. Verranno quindi fornite le traduzioni in 20 lingue dell’RCP, foglietto illustrativo ed etichetta. L’Opinione del CHMP verrà inviata alla Commissione Europea che provvederà al rilascio della Decisione. Una volta che il prodotto medicinale è autorizzato ed in ogni caso prima che il farmaco venga immesso in commercio dovranno essere inviati ad EMA i campioni del confezionamento primario, secondario e foglietto illustrativo entro il termine concordato tra EMA e titolare dell’AIC. 1.5 AIC Condizionata, Accelerata e Rilasciata in circostanze eccezionali In alcune circostanze e per alcune tipologie di farmaci sono previste delle particolari procedure di rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio che non seguono l’iter di valutazione standard. AIC Condizionata In accordo al l’Art 14(7) del Regolamento Europeo, si puo concedere un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata che permette ai pazienti con esigenze terapeutiche non ancora soddisfatte di poter usufruire di alcuni farmaci prima di quanto previsto e prima che tutti i dati siano disponibili. Questa tipologia di AIC è valida per 1 anno, rinnovabile, ma non è condizionata a tempo indeterminato, in quanto nel momento in cui vengono forniti tutti i dati mancanti essa diventerà un’AIC normale. L’AIC puo essere richiesta per: • Medicinali destinati al trattamento, prevenzione e diagnosi di malattie gravemente invalidanti o potenzialmente fatali; • Medicinali da utilizzare in situazione di emergenza in risposta a minacce per la salute pubblica; • Medicinali orfani; Inoltre puo essere rilasciata quando il CHMP ritiene che anche in assenza di dati clinici completi siano rispettate le seguenti condizioni: • Il rapporto rischio / beneficio del medicinale ri- 9

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sulta positivo; • Il richiedente può successivamente fornire dati clinici completi; • Il medicinale risponde ad esigenze mediche insoddisfatte; I benefici per la salute pubblica derivanti dalla disponibilità immediata sul mercato del medicinale in questione superano i rischi inerenti al fatto che occorrono dati supplementari. AIC Accelerata Quando viene presentata una domanda di AIC per un farmaco con una certa importanza per la salute pubblica, in particolare dal punto di vista dell’innovazione terapeutica, l’azienda può richiedere una procedura di valutazione accelerata. L’azienda deve giustificare l’aspettativa che il farmaco rappresenti un notevole interesse dal punto di vista terapeutico. Se la richiesta di procedura accelerata viene accettata, la tempistica si riduce a 150 giorni rispetto ai 210 della procedura centralizzata standard. La richiesta deve essere inviata all’EMA almeno un mese prima della data di presentazione della domanda di AIC. AIC rilasciata in circostanze eccezionali Un’AIC puo essere rilasciata in circostanze eccezionali a condizione che il richiedente istituisca meccanismi specifici, in particolare concernenti la sicurezza del medicinale. Infatti deve dimostrare di non essere in grado di fornire i dati richiesti per un dossier di registrazione completo per i seguenti motivi: • Le indicazioni per il farmaco in questione si incontrano cosi raramente che il richiedente non è in grado di fornire dati completi a supporto della domanda di autorizzazione; • Alla luce delle conoscenze scientifiche attuali, non è possibile fornire informazioni esaustive; • Raccogliere tutte le informazioni richieste per un dossier completo sarebbe contrario ai principi dell’etica medica. L’autorizzazione rilasciata in circostanze eccezionali viene riesaminata ogni anno per rivalutare il rapporto rischio/beneficio; essa puo rimanere tale per tutto il ciclo di vita del prodotto perché in determinati casi è difficile mettere a punto un dossier di registrazione completo. 2. LA PROCEDURA DI REGISTRAZIONE DEI FARMACI NEGLI USA La Food and Drug Administration – FDA- è l’ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici. Essa ha come scopo la protezione della salute dei cittadini attraverso regolamenti che controllino l’immissione sul mercato dei prodotti che sono sotto la sua giurisdizione, tra cui i farmaci, gli integratori alimentari, farmaci veterinari e medical device. Tra gli strumenti di controllo sono previsti sia valutazioni prima dell’immissione in commercio sia il monitoraggio post-commercializzazione. L’FDA, a sua volta, è suddivisa in uffici maggiori, ognuno dei quali ha il compito specifico per ogni settore di pertinenza; gli uffici riguardanti il settore farmaceutico sono: • CDER – Center for Drug Evaluation and Research • CBER – Center for Biologics Evaluation and Research La missione di FDA è di applicare le leggi emanate dal congresso e i regolamenti stabiliti dall’agenzia per proteggere la salute pubblica e la sicurezza. La normativa di riferimento è il “Federal Food, Drug and Cosmetic Act” che intende assicurare ai pazienti che l’uso dei farmaci e dei dispositivi medici è sicuro ed efficace. All’interno di queste normative vi è il “Code of Federal Regulation for Investigational New Drug” (IND), New Drug Application (NDA), Abbreviated New Drug Application (ANDA) and Biological Licence Application (BLA), il quale fornisce le normative per l’approvazione di nuovi farmaci. Le domande di autorizzazione all’immissione in commercio si dividono in tre categorie principali secondo la tipologia di farmaco che deve essere approvato: 1) New Drug Application – domanda di AIC che si presenta se si vuole autorizzare un nuovo farmaco cioè una nuova entità chimica; 2) Abbreviated New Drug Application – questa domanda di autorizzazione si presenta qualora si vuole autorizzare un farmaco generico. Allo sponsor non è richiesto di riprodurre gli studi clinici che sono già stati effettuati per il farmaco originator; piuttosto l’azienda deve dimostrare che il loro prodotto sia lo stesso o bioequivalente al branded. 3) Biological Licence Application – riguardante la domanda di autorizzazione per prodotti biologici o derivanti da processi biotecnologici. Vi è un’ulteriore domanda di autorizzazione che però riguarda i farmaci sperimentali: Investigational Drug Application la quale viene presentata all’FDA allo scopo di iniziare gli studi clinici nell’uomo dopo che è stata accertata la sicurezza del farmaco nell’animale durante gli studi pre-clinici. La IND viene presentata dallo sponsor che è responsabile dello studio clinico; prima della presentazione della domanda IND si deve effettuare un pre IND meeting con l’FDA per discutere alcuni argomenti: • Dati derivati dalla sperimentazione sugli animali che sono a supporto degli studi clinici; • Protocollo di studio; • Gli aspetti chimici, di produzione e controllo del farmaco sperimentale. 2.1 Processo di valutazione per l’autorizzazione all’immissione in commercio: NDA e BLA Il processo di valutazione di una domanda di AIC per nuovi farmaci “New Drug Application” e farmaci 10

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biologici “Biological Licence Application” ha una durata di circa 10 mesi per procedure normali, ma può aver luogo in tempi più brevi qualora ci trovassimo di fronte ad una richiesta di procedura accelerata. Gli “attori” principali che prendono parte attivamente alla procedura di valutazione scientifica sono diversi ed hanno mansioni specifiche: - Document room staff: riceve i documenti e distribuisce la richiesta di autorizzazione, archivia i dati relativi alla domanda e i documenti allegati; - Regulatory Project Manager: gestisce il processo di revisione con il Team Leader Cross-Discipline; coordina tutte le domande di autorizzazione, le comunicazioni; mantiene la documentazione delle revisioni e conduce revisioni regolatorie. - Primary Review: è il responsabile della conduzione di valutazione scientifica di una sezione assegnata della domanda, utilizzando le proprie competenze scientifiche che di solito includono argomenti quali : clinica, farmacologia, tossicologia, qualità di produzione, risk management etc.. Il processo di valutazione scientifica ha luogo in sei steps principali, due dei quali avvengono al di fuori del lasso di tempo effettivo della valutazione e sono: “Pre submission activities” ed il “Post action feedback to the applicant”. presentazione dei dati e la loro accettabilità. Durante l’incontro l’azienda deve fornire delle informazioni e dei documenti: • RCP; • Risultati degli studi clinici; • Timeline e lista di precedenti meeting o accordi con FDA , precedenti scientific advice; • Punti salienti di qualsiasi potenziale problema, incluse problematiche relative alla qualità; • Draft dell’etichetta; • Formato proposto per l’organizzazione della presentazione, inclusi, i metodi di presentazione dei dati; • Lista di domande per FDA 2.1.2 “Process Submission” Tutte le domande di richiesta dell’AIC devono essere complete al momento della presentazione a FDA e una volta ricevute si può dar inizio al processo di valutazione. La domanda viene inviata in copia cartacea al Central Document Room e in formato elettronico all’ Electronic Document Room; la domanda una volta ricevut, viene processata, cioè viene assegnato un numero di controllo, una data ed un “record” elettronico. Il processo di revisione inizia con la determinazione del Regulatory Project Manager che controlla che la domanda sia completa e che sia in accordo con le normative vigenti; dopo aver verificato l’adeguatezza della domanda si procede con la distribuzione della stessa ai membri coinvolti nella valutazione; qualora sia in formato elettronico la distribuzione avviene tramite email. 2.1.3 “Plan of the review of the application” Durante i primi 60 giorni del processo di valutazione ci sono due principali attività che devono essere portate avanti: • Determinazione dell’accettazione della domanda: discussione concernente l’accettazione e quindi deposito della domanda; • Piano di revisione: discussione della pianificazione degli incontri per la valutazione scientifica della domanda. Ogni membro del tema di valutazione prepara e completa il template di revisione relativo alla propria disciplina di competenza, nonché sviluppa la programmazione della valutazione. Il passo successivo è la determinazione dell’autorità firmataria della domanda, eseguita tramite criteri scientifici; inoltre il direttore di valutazione nomina il Cross Discipline Team Leader prima del 14° giorno; solitamente è scelto durante la fase del Pre-submission meeting insieme all’azienda richiedente. Sempre nel corso di questa fase si stabilisce se la domanda di AIC seguirà la procedura standard o la procedura accelerata. Una volta che le varie parti sono state assegnate ai vari membri del team di valutazione secondo le com- Fig 2.a: Step di valutazione scientifica per l’autorizzazione all’immissione in commercio in FDA –CDER 2.1.1 “Pre submission activities” Nel corso di questa fase l’azienda può richiedere un incontro con il team di valutazione di FDA per discutere di alcune tematiche relative alla presentazione della domanda di AIC . L’incontro si chiama “Presubmission meeting” ed ha lo scopo di discutere circa il formato e il contenuto della domanda di AIC, includendo anche argomenti riguardanti l’etichettatura, la 11

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petenze di pertinenza ,l’RPM invia tramite e-mail l’aggiornamento a tutti i membri con informazioni riguardanti i nomi dei membri del team, le loro discipline e le dati importanti della programmazione di valutazione. Allo scopo di determinare se la domanda sia sufficientemente completa si procede con il “Filing Review” che si suddivide a sua volta in tre fasi: • Initiate Filing Review: durante la quale si procede con la revisione preliminare delle varie sezioni per assicurarsi che siano in accordo con la normativa; • Discipline Filing Review Template: riempimento da parte di ogni membro di un template specifico per ogni disciplina; • Identify Filing Review Issues: fase importante durante la quale si identificano le lacune, inadeguatezze di contenuti della domanda o di sezioni che meritano particolare attenzione durante il processo di valutazione. Per ogni punto poco chiaro o lacuna, i team member dovranno inviare una comunicazione all’azienda per poter ricevere delle rettifiche e dei chiarimenti in merito. Stesso discorso si applica per la revisione dell’etichetta che se presenta delle non conformità dovrà essere segnalato all’azienda per un’eventuale rettifica. Dopo queste tre fasi si procede con il Filing Meeting – intorno al 45° giorno- per esporre i punti che sono stati individuati nelle tre fasi precedenti e quindi arrivare ad una decisione. Le decisioni possono essere l’accettazione della domanda, se non ci sono omissioni importanti o lacune particolarmente rilevanti; una potenziale rifiuto della domanda, vale a dire che se ci sono parti o sezioni poco chiare si richiede la rettifica all’azienda di quelle sezioni identificate come inadeguate; infine si può anche arrivare alla decisione di rifiuto dell’accettazione della domanda, qualora le lacune del contenuto siano così gravi da non poter chiedere la rettifica all’azienda. 2.1.4 “Conduct the Review” Dopo aver approvato la domanda e pianificato il piano di valutazione si entra nella fase di valutazione vera e propria. Durante questa fase l’RPM ha diverse funzioni, oltre a completare le revisioni di tipo regolatorio, continua a coordinare il team di valutazione, mantiene lo status della valutazione e ha il compito di effettuare tutti gli aggiustamenti necessari. I vari membri del team di valutazione si consultano a vicenda e con il leader del team di valutazione. Per facilitare lo scambio di dati e argomentare i risultati tra i vari valutatori si organizzano dei Team Meeting di discussione a discrezione del CDTL o del direttore di revisione. Alle volte può essere necessario richiedere il parere di esperti esterni per la valutazione della domanda, solitamente quando essa riguarda nuove molecole, o sono emersi punti rilevanti su sicurezza ed efficacia oppure la domanda di autorizzazione riguarda farmaci biologici, a tal scopo si organizzando degli Advisory Committee Meeting. Se durante questa fase l’azienda presenta ulteriori dati, o emendamenti alla domanda di autorizzazione e se non sono stati esplicitamente richiesti, l’FDA deve valutarli ed è quindi possibile estendere la timeline di 3 mesi. 2.1.5 “Take official Action” Questa fase della valutazione può definirsi quella decisiva, nel corso della quale si prende la decisione finale riguardo l’approvazione o la non approvazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Pertanto, entra in gioco l’autorità firmataria che rivede la valutazione scientifica svolta dai membri del gruppo di valutazione ed emana la decisione finale. Se la decisione finale è di approvare l’autorizzazione all’immissione in commercio, l’RPM redigerà la lettera di approvazione da inviare all’azienda; per contro, se la decisione è di non approvare la domanda di AIC, l’RPM preparerà la “Complete Response Letter” nella quale saranno incluse anche le lacune trovate dalla revisione e le azioni correttive raccomandate. Dopo la firma e l’invio della lettera, l’azienda verrà contattata direttamente dalla FDA per avere conferma dell’avvenuta ricezione. 2.1.6 “Post- Action Feedback” Durante la fase “post action” si possono tenere degli incontri opzionali – “Post Approval Feedback Meeting” con l’azienda titolare di AIC per discutere della valutazione scientifica; mentre per l’azienda che non ha ottenuto l’approvazione dell’AIC, è previsto un altro tipo di incontro, la End Review Conference, nel corso del quale si possono chiarire quei punti non accettabili e non adeguati del dossier che richiedono un maggiore approfondimento. 2.2 Procedure di approvazione accelerate La FDA ha messo a punto quattro meccanismi volti a velocizzare l’approvazione di farmaci biologici e non biologici che trattano patologie gravi e che dispongono di dati di efficacia e sicurezza superiori agli standard, oppure per patologie per le quali non sono disponibili valide alternative terapeutiche. Le quattro procedure sono: • Fast Track Designation • Accelerated Approval • Priority Review • Breakthrough Therapy Designation 12

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2.2.1 Fast Track Designation E’ un processo designato per facilitare lo sviluppo ed accelerare la valutazione di farmaci che trattano patologie gravi e che colmano esigenze mediche non soddisfatte. Durante questa fase sono previsti degli incontri preliminari tra FDA e sponsor per raggiungere un accordo su argomenti riguardanti gli studi preclinici e clinici. L’autorizzazione all’immissione in commercio è concessa se i risultati di studi controllati di fase 2 supportano un rapporto rischio/beneficio favorevole; qualora venga concessa l’AIC, sono necessari studi di fase 4 cioè studi di post- marketing. La richiesta della fast track designation avviene nel momento in cui è stata presentata la INDA cioè la “Investigational New Drug Application”, o comunque in qualsiasi momento prima della richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio; essa viene presentata con apposita richiesta nella quale deve includere, oltre alle informazioni di base riguardanti l’azienda, anche un breve riassunto delle informazioni che supportano e giustificano la richiesta di fast track designation; la FDA risponderà entro 60 giorni dalla ricezione della richiesta. E’ importante sottolineare che questa tipologia di accelerazione della procedura di registrazione interessa anche gli studi clinici, in quanto consente di velocizzare la fase clinica dello sviluppo del farmaco, seppure la timeline di approvazione rimane la stessa. In seguito per farmaci che rientrano nella fast track designation è possibile applicare la priority review o la accelerated approval. 2.2.2 “Accelerated Approval” Questa tipologia di procedura permette di rendere disponibile farmaci per malattie gravi o che mettono in pericolo la vita del paziente prima del processo di sviluppo. L’approvazione si basa sull’effetto promettente del farmaco che si può osservare in modo significativo prima di un beneficio clinico a lungo termine. A tal proposito sono richiesti studi clinici adeguati e ben controllati, a dimostrazione che il prodotto ha un effetto basato su un endpoint surrogato o su endopoint clinici oltre che la sopravvivenza o morbidità irreversibile. Per i farmaci approvati con questa procedura vi sono dei limiti sullìimpostazione dell’etichetta e sul contenuto dei materiali promozionali; inoltre si richiedono studi post-marketing che forniscano ulteriori dati a supporto dell’efficacia del farmaco. L’AIC può decadere qualora si presentassero questi casi: • Fallimento degli studi clinici post-marketing nel verificare i benefici clinici; • L’azienda fallisce nello svolgimento degli studi; • Evidenze dimostranti che il farmaco non è sicuro • Contenuto non appropriato o false affermazioni riportate nel materiale promozionale; Allo scopo di evitare questi inconvenienti la FDA richiede un un post-marketing commitment in base al quale allo sponsor è richiesto di disegnare e condurre uno studio clinico adeguato è in grado di validare i risultati ottenuti precedentemente utilizzando gli endpoint surrogati. Una volta che gli studi post-marketing a conferma dell’efficacia e sicurezza del farmaco sono stato completati e confermano i risultati attesi, viene presentata la domanda di AIC normale all’FDA e se questa viene approvata, tutte le restrizioni decadono. 2.2.3 Priority Review Viene richiesta per quei farmaci che potrebbero offrire un significativo miglioramento rispetto ai prodotti commercializzati: • Efficacia migliorata; • Eliminazione o riduzione sostanziale della tossicità che limita i trattamenti; • Aumento della compliance del paziente; • Evidenze di sicurezza ed efficacia in sottopopolazioni. Il tempo di approvazione è sei mesi dalla validazione della presentazione della domanda di AIC. La richiesta si chiede al momento della presentazione della NDA e/o BLA, attraverso una lettera separata che accompagna la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio; l’FDA risponderà entro 30 giorni dalla ricezione della richiesta. Fig 2b Differenze tra Standard Review and Priority review [Accelerating US Regulatory Approval for Drugs. Shoemaker, David. 2013, Research and Development, Rho, p. 1-8.] Viene richiesta allo scopo di accelerare lo sviluppo e la valutazione dei farmaci che destinati al trattamento di condizioni gravi e che abbiano dimostrato miglioramenti sostanziali rispetto alle terapie disponibili; questi miglioramenti sono valutati sulla base di endpoints clinicamente significativi. Se un farmaco è designato come Breakthrough, la 13

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FDA accelera lo sviluppo e la valutazione del farmaco. Le richieste per la designazione di Breakthrough Therapy sono inviate insieme alla presentazione della domanda di INDA o comunque non più tardi della fine dell’incontro di Fase 2; a sua volta la FDA fornirà una risposta entro 60 giorni dalla ricezione della richiesta. Un altro organo di controllo è il PAFSC - Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council- che funge da organo consultivo del MHLW, e rivede e discute gli argomenti importanti riguardanti l’ambito farmaceutico e alimentare.(Fig 3b). 3. LA PROCEDURA DI REGISTRAZIONE DI FARMACI IN GIAPPONE Il programma dell’ICH – International Conference on Harmonisation – ha portato l’intero sistema sanitario giapponese ad un grosso cambiamento sia dal punto di vista delle normative riguardanti lo sviluppo e l’approvazione di nuovi farmaci, sia dal punto di vista dell’assetto organizzativo degli organi preposti al controllo del sistema farmaceutico giapponese. L’autorità principale del sistema sanitario è rappresentata dal MHL (Ministry of Health, Labour and Welfare) che ha il compito di migliorare e promuovere tutte quelle attività relative alla salute pubblica ed al welfare; esso consiste di 11 uffici con compiti diversi, ma che coprono tutte le aree relative alla salute pubblica. (fig 3a). Fig 3a : Organizzazione del Ministry of Health, Labour and Welfare Dal punto di vista regolatorio, il Giappone è rappresentato dalla PMDA – Pharmaceutical and Medical Device Agency - la quale ha il compito principale di effettuare la valutazione scientifica per l’approvazione dei nuovi farmaci. La PMDA in pratica è il corrispettivo ente regolatorio giapponese di FDA ed EMA, esso è costituito di 24 uffici e 2 gruppi (fig 3c); ha tre funzioni principali: 1. ADR Relief Work: erogazione delle prestazioni mediche per la copertura sanitaria, pensioni di disabilità e di reversibilità per le persone che soffrono di malattie o di disabilità causate da reazioni avverse ai farmaci. Fornitura di prestazioni mediche per malati di neuropatia mielo-ottica e per pazienti HIV positivi o affetti da AIDS. Indagini sui danni causati da farmaci, e ricerche sulle ADR. Fornitura di prestazioni mediche basate su leggi che tutelano i malati di epatite C che sono stati infettati da trasfusioni di sangue o da concentrati di fattori della coagulazione e fibrinogeno. 2. Review Related Work: Valutazione scientifica per l’approvazione di nuovi farmaci e medical device autorizzati in base al Pharmaceutical Affairs Law (PAL) che è la normativa locale sulla produzione e commercializzazione di prodotti farmaceutici. Fornisce le linee guida e supporto relativo per la conduzione degli studi clinici; revisiona i dati a supporto delle domande di autorizzazione di nuovi farmaci dal punto di vista della compliance delle normative GLP e GCP.Inoltre revisiona i dati emersi da ispezioni GMP di stabilimenti di produzione . 3. Safety Measures: Raccolta, analisi e distribuzione di informazioni relative alla qualità, efficacia e sicurezza di farmaci e medical device. Provvede alla consultazione con i consumatori e altri stakeholders su argomenti riguardanti farmaci e dispositivi medici. Fornisce una guida e un supporto per aziende produttrici in modo da migliorare la sicurezza dei farmaci e medical device. 14

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Fig 3c : Organizzazione del PMDA • J-NDA evaluation process • Compliance review (che include le ispezioni GCP) • GMP inspection Il processo di valutazione standard ha una tempistica media di 12 mesi circa, che si somma al tempo di cui ha bisogno l’azienda per rispondere alle domande del PMDA review team e che si aggira intorno 6 mesi, pertanto dal momento in cui si presenta la domanda di autorizzazione all’approvazione AIC passano circa 18 mesi. Di solito prima della riunione di consultazione ufficiale, hanno luogo riunioni preliminari per discutere il contenuto del dossier di registrazione prima dell’ inizio del processo di valutazione. Gli argomenti discussi durante questi incontri sono basati sui dati disponibili degli studi clinici e si concentrano sulla modalità di compilazione del documento di presentazione della domanda di AIC e sull’adeguatezza di quest’ultimo. Inoltre si identificano i punti più importanti che riguardano la presentazione dell’NDA e si fornisce un supporto all’azienda nella preparazione del CTD. Fig 3d : Processo di valutazione J-NDA (www.pmda.jp) L’amministrazione farmaceutica in Giappone comprende varie leggi e normative tra cui il Pharmaceutical Affairs Law (PAL), che rappresenta un regolamento fondamentale e consiste di 11 capitoli e 9 articoli. Diverse normative vengono applicate allo sviluppo, produzione, importazione, commercio e uso appropriato dei farmaci esistenti. Alcune di queste normative principali sono: • “Quality standards and governement standards” ad esempio la Japanese Pharmacopeia (JP); • “Classification of drugs” ad esempio prodotti biologici; • “Corcening marketing approvals” • “GMP status” • “Accreditation of overseas manufacturers” • “GLP and GCP standards” • “Good quality practice” on marketed products • Good Vigilance practice” on marketed product 3.1 Processo di valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio Il principale obiettivo del PAL è di fornire un Sistema di approvazione che assicuri una buona qualità, efficacia e sicurezza dei prodotti medicinali da immettere in commercio. Il processo di approvazione di un nuovo farmaco consiste nei seguenti steps (fig 3d): Come si evince dalla figura sopra riportata il primo step del processo di valutazione è un “Primary Meeting” durante il quale la PMDA e l’azienda richiedente discutono sul contenuto della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, e dove emergono le prime “Inquiry” – domande di chiarimento su alcuni punti del dossier. Dopo questa fase il review team del PMDA stila un report di valutazione provvisorio che dovrà essere discusso durante il secondo step del processo che è rappresentato dal “Expert Discussion” , cioè la PMDA si confronta con esperti su tematiche riguardanti farmacocinetica, farmacodinamica, tossicologia, safety e qualità. Anche dopo questo step emergono altre list of questions da sottoporre all’azienda e se necessario sarà organizzato un meeting tra PMDA esperti esterni e azienda allo scopo di chiarire i punti poco chiari. 15

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