Quaderni del Madref Anno X, 2015 | Num 1

 

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Anno X, 2015 | Num 1

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Anno X, 2015 | Num 1 MaDReF Coordinatore: Prof. Filippo Drago Quaderni del Master in Discipline Regolatorie del Farmaco Sommario Confronto delle procedure di prezzo e rimborsabilità dei nuovi farmaci oncologici in Italia, Francia, UK e Germania ......................pag.5 Nuova normativa sulla farmacovigilanza e andamento delle segnalazioni in Sicilia: cosa è cambiato?..................................................pag.17 Normativa di base e contestazioni amministrative in tema di biosimilari ............ pag.35 Il “Success Fee”: il nuovo sistema di negoziazione condizionata per farmaci ad alto costo ......................................... pag.51 Quaderni del Ma. D. Re. F. UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA 1

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MaDReF Coordinatore: Prof. Filippo Drago Quaderni del Master in Discipline Regolatorie del Farmaco UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA Quaderni del MadreF Anno X, 2015 | Num 1 3

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Confronto delle procedure di prezzo e rimborsabilità dei nuovi farmaci oncologici in Italia, Francia, UK e Germania PREMESSA A livello mondiale, come conseguenza di un sensibile rallentamento della crescita del mercato farmaceutico americano ed europeo, si osserva, in termini prospettici, un assestamento dei tassi di crescita del mercato inferiori a quelli degli anni ’90 e su valori simili a quelli registrati negli ultimi anni. Ciò sta determinando una riallocazione del mercato farmaceutico a favore di paesi emergenti, in particolare di Cina, Brasile e India. Si prevede che nel 2017 la Cina rappresenti il 45% del mercato americano (Figura 1). La crescita del mercato farmaceutico nel periodo 2012-2017 sarà generata per il 74% da paesi diversi da USA, Giappone e principali Paesi UE (questi ultimi contribuiranno per il solo 3%). Tale sensibile riallocazione del mercato farmaceutico si rifletterà (e si riflette già) sulla localizzazione degli investimenti da parte delle imprese farmaceutiche. Le informazioni comparative a livello internazionale, derivanti da statistiche IMS, si riferiscono ai dati di fatturato delle imprese sui due canali retail ed ospedaliero. Se, da un lato, l’Italia presenta indicatori e dinamiche di spesa sanitaria e di spesa farmaceutica tendenzialmente più contenute rispetto a quelle di altri Paesi Europei, dall’altro, mostra alcuni indicatori macroeconomici prospettici quali andamento del PIL e del debito pubblico più critici. L’ attuale andamento della spesa farmaceutica è sostanzialmente contenuto, anche se in termini previsionali, si prevede un sensibile aumento della spesa per farmaci acquistati dalle aziende sanitarie come mostrano le analisi retrospettive e previsionali di mercato. Risulta dunque estremamente importante conoscere il contesto macroeconomico nazionale ed internazionale, nonché le procedure di prezzo e rimborsabilità di ciascun Paese, in quanto fattori chiave che potrebbero influire sull’ingresso dei nuovi farmaci sul mercato. Figura 1: Andamento prospettico del mercato farmaceutico a livello mondiale Fonte: IMS, The global look of medicines: outlook through 2017, November 2013 (http://www.imshealth.com/cds/imshealth/Global/Content/Corporate/IMS%20Health%20Institute20Institute/Reports/Global_Use_of_Meds_Outlook_2017/IIHI_Global_Use_of_Meds_Report_2013.pdf, data ultimo accesso 10 maggio 2013) 5

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2. L’ ITALIA NEL CONTESTO MACROECONOMICO INTERNAZIONALE Sulla base degli ultimi aggiornamenti dei dati Efpia risalenti al 2011, l’Italia mostra valori di mercato procapite ed una crescita sostanzialmente in linea con la media dei principali Paesi UE (Figura 2). Tale andamento è il risultato sia di una buona stabilità del mercato retail che di un sensibile incremento del mercato dei farmaci acquistati dalle aziende sanitarie sia per uso ospedaliero che per distribuzione sul territorio. Figura 2: Mercato farmaceutico (in prezzi ricavo-industria) nei principali Paesi UE (2011, Euro; CAGR 2000-2011) 2.1. La spesa sanitaria in Italia Il contesto macroeconomico a livello europeo è caratterizzato da una ripresa tendenziale nei prossimi anni del PIL reale (Figura 4), da un graduale allineamento del saldo corrente delle amministrazioni pubbliche (inclusi gli interessi sul debito pubblico) al pareggio di bilancio (Figura 5) e da una riduzione nel medio periodo dell’incidenza del debito pubblico sul PIL. (Martini N, Jommi C, et al, 2014). Con oltre 21,7 miliardi di € nel 2013, il mercato farmaceutico italiano rappresenta il 3^ mercato europeo (dopo Germania e Francia) e il 6^ mercato mondiale dopo Stati Uniti, Giappone e Cina. L’Italia, in questo contesto, presenta due criticità: • un minore tasso di crescita del PIL reale (che condiziona le capacità di spesa per i servizi sanitari e per la assistenza farmaceutica -privata e pubblicaattraverso il prelievo fiscale; • un rilevante debito pubblico (che comporta un’importante spesa in interessi e che, a sua volta, condiziona negativamente in termini comparativi rispetto ad altri paesi, l’uso di risorse pubbliche per i servizi erogati dalle pubbliche amministrazioni (compresi i servizi sanitari e l’assistenza farmaceutica) e richiede uno sforzo aggiuntivo di tenuta rispetto all’equilibrio di bilancio. Figura 4: Tasso di crescita annuale del PIL Reale (2012-2019) CAGR: Compound Annual Growth Rate. I dati procapite sono espressi in Euro. Fonte: nostra elaborazione su dati Efpia, Fact and Figures, vari anni (www.efpia.eu/facts-figures, ultimo accesso 10 Maggio 2014). Come riportato in figura 3 i dati Efpia, aggiornati al solo 2010, sono differenziati per canale distributivo (o meglio, per soggetti che acquistano – aziende sanitarie versus grossisti/farmacie). In Italia, rispetto agli altri Paesi l’aumento della spesa per farmaci acquistati dalle aziende sanitarie risulta nettamente differente. Ciò è essenzialmente motivato dalla massiccia adozione di forme alternative di distribuzione dei farmaci (diretta e per conto) che comportano l’acquisto diretto dei farmaci da parte delle aziende sanitarie. (Martini N, Jommi C, et al, 2014) Figura 3: Quota del mercato farmaceutico (a ricavo-industria) acquistata dalle aziende sanitarie nei principali Paesi UE (2001-2010) I dati sono aggiornati all’ultimo anno in cui Efpia ha pubblicato lo split tra mercato retail (mercato dei farmaci acquistati da grossisti/farmacie) e mercato dei farmaci acquistati dalle aziende sanitarie . Fonte: nostra elaborazione su dati Efpia, Fact and Figures, vari anni (www.efpia.eu/facts-figures, ultimo accesso Febbraio 2013) La spesa sanitaria in Italia presenta valori pro-capite, in percentuale sul PIL e di crescita media annua dal 1995, inferiori a quelli degli altri Paesi UE, con riferimento sia alla spesa complessiva, che a quella coperta dal SSN. Inoltre, il livello di copertura pubblica della spesa sanitaria è rimasto sostanzialmente inalterato, nonostante il settore sanitario abbia rappresentato uno dei settori preferenziali di contenimento della spesa pubblica. Una delle caratteristiche differenziali della spesa sanitaria in Italia è il basso livello di intermediazione “assicurativa” (assicurazioni e fondi mutualistici) della spesa sanitaria privata. Gran parte di tale spesa è, infatti, pagata out-of-pocket dai pazienti, con possibili conseguenze nell’ accesso alle prestazioni in termini di equità. In Italia, la spesa farmaceutica complessiva a carico del SSN (spesa convenzionata e farmaci acquistati dalle aziende sanitarie) è cresciuta meno di quella sanitaria 6

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pubblica: l’incidenza della spesa farmaceutica su quella sanitaria si è ridotta dal 18,3% nel 2001 al 15,2% nel 2012 (Figura 6). Figura 5: Disavanzo pubblico su PIL (2012-2019) Fonte: nostra elaborazione su dati IMF, World Economic Outlook, Update April 2014 (http://www.imf.org/external/Pubs/ft/weo/2014/01/, ultimo accesso 2 maggio 2014). La spesa per farmaci acquistati dalle aziende sanitarie (desunta dai Conti Economici) si riferisce alle sole aziende sanitarie pubbliche e include tutti i farmaci acquistati direttamente dalle aziende sanitarie, indipendentemente dalle successive modalità distributive (utilizzo per pazienti ricoverati, distribuzione diretta e distribuzione in nome e per conto della aziende sanitarie da parte delle farmacie aperte al pubblico). La spesa farmaceutica convenzionata nel decennio 1995 – 2004 è più che raddoppiata, passando da 6 a oltre 13 miliardi di €, con un incremento medio annuale del + 9,4%. Nel periodo 2005 – 2013, il trend si è invertito e la spesa farmaceutica Territoriale è andata decrementando con una riduzione media del -2,5%. Al trend di riduzione della spesa farmaceutica Territoriale corrisponde, in modo speculare, un incremento della spesa farmaceutica Ospedaliera, che dal 2005 al 2013 è passata da 3,2 a 4,0 miliardi di € con un incremento medio annuale del +6,1%. Figura 6: Andamento della spesa per farmaci e della spesa sanitaria coperte dal SSN in Italia (2001-2012; 2001=100) Abbiamo assistito ad una riduzione della spesa farmaceutica convenzionata (ovvero la spesa pubblica – valore netto- per farmaci che transitano dalle farmacie aperte al pubblico, che corrisponde alla spesa lorda al netto di compartecipazioni alla spesa da parte dei pazienti, degli sconti a carico della filiera, con esclusione di eventuali payback dovuti da imprese e distribuzione per effetto di sfondamenti dei tetti complessivi di spesa, dei tetti specifici di prodotto e di altri accordi di rimborso condizionato) a fronte di un incremento sensibile della spesa per farmaci acquistati dalle aziende sanitarie (farmaceutica ospedaliera inclusa la distribuzione diretta). Le motivazioni di tale trend sono: • ­ la diffusione di forme alternative di distribuzione (rispetto al canale tradizionale dell’assistenza in regime di convenzione) di farmaci utilizzati a livello territoriale (distribuzione diretta e per conto): • ­ importanti scadenze brevettuali, soprattutto sul mercato retail; • ­ una prevalenza di lanci di nuovi prodotti in ambito ospedaliero. Tabella 1: Alcuni indicatori di spesa sanitaria in Italia a confronto con altri Paesi UE L’analisi proposta conta su una lunga serie storica dei dati (Fonte: nostra elaborazione su dati Agenas/Federfarma, Ministero Salute e Conti Economici delle Aziende Sanitarie) 3. L’ EVOLUZIONE DELL’ ONCOLOGIA MEDICA All’inizio degli anni ’70 negli Stati Uniti venne fondata l’ ASCO (American Society of Medical Oncology), la prima Società che si occupò di oncologia medica quale disciplina a se stante. Tra le svariate società e associazioni sorte in quel periodo spiccano l’ESMO (European Society for Medical Oncology) e, in Italia, l’AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica), fondata a Milano nel 1973. Il riconoscimento dell’oncologia medica quale specialità autonoma, fondamentale per assicurare al paziente oncologico l’ equo accesso alle migliori terapie non fu facile da raggiungere e si ottenne solo nel Marzo 2011, dopo anni di intense discussioni tra società nazionali leader e gli Stati membri dell’Unione Europea. Fonte: nostra elaborazione su dati IMF, World Economic Outlook, Update April 2014 (http://www.imf.org/external/Pubs/ft/weo/2014/01/, ultimo accesso 2 maggio 2014). La spesa procapite è espressa in $ PPA CAGR: Compound Annual Growth Rate. PPA = Parità dei Poteri di Acquisto Fonte: nostra elaborazione su dati WHO Global Health Expenditure Database (http://apps.who.int/nha/en/, ultimo accesso 18 maggio 2014) 7

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Le “tavole della legge” per l’oncologia medica sono rappresentate, a livello internazionale, dalle “ESMO/ ASCO Reccomendations for Global Curriculum in Medical Oncology”, che definiscono le regole per la formazione e il profilo professionale dell’oncologo medico (ESMO/ASCO, 2004). Tali raccomandazioni forniscono precise indicazioni per l’ottenimento di una assistenza clinica di qualità (ESMO/ASCO, 2006), nella quale rientrano anche aspetti quali la multidisciplinarietà (Saini, et al, 2012), le terapie di supporto (Cherny, et al, 2003), la stretta integrazione culturale e operativa con la biologia molecolare (Van Krieken, et al, 2013) e la prevenzione primaria e secondaria (Baselga, et al, 2008). 3.1 Panorama epidemiologico, clinico, terapeutico degli ultimi 40 anni Negli ultimi decenni il panorama epidemiologico, clinico e terapeutico è notevolmente cambiato (Labianca, et al, 2013). In particolare stiamo assistendo a: • Incremento delle diagnosi e maggiore evidenziazione in stadi precoci attraverso screening “a chiamata” (es. cancro della mammella, cancro del colon-retto) e “opportunistici” (tumore della prostata), che consentono una maggiore curabilità e guaribilità • Maggiore incidenza di tumori correlati alle abitudini alimentari e di vita (es. carcinoma del colonretto e melanoma maligno) • Minore incidenza di alcune neoplasie che prima erano maggiormente diffuse (es. carcinoma del collo dell’utero e dello stomaco) • Cambiamento epidemiologico dei tumori collegati al fumo (in primis quelli al polmone), • Evoluzione dell’immunoterapia • Maggior numero di chemioterapici formulati per via orale • Miglioramento delle terapie ormonali (più mirate e sofisticate) • Ingresso nella pratica clinica di molecole più attive e meglio tollerate • Maggior efficacia e minore invasività, grazie ad importanti progressi tecnologici, della radioterapia e della chirurgia • Incremento della sopravvivenza dei pazienti con tumore metastatico, anche quando la malattia neoplastica non può guarire • Riduzione (<50%) della mortalità tumore-specifica • Aumento dell’incidenza di neoplasie correlate all’invecchiamento, in conseguenza dell’incremento dell’età media della popolazione, con tutte le implicazioni socio-assistenziali, e non solo cliniche, che questo fenomeno comporta • Significativi progressi nelle patologie ematologiche (correlati alla introduzione di nuovi farmaci, chemioterapici ma soprattutto target-oriented, e alle metodologiche trapianto logiche sempre più raffinate) che hanno consentito di portare a guari- gione o quanto meno controllare a lungo termine patologie prima ad esito infausto, quali molte varietà di linfoma maligno, la leucemia mieloide cronica e il mieloma multiplo • Sviluppo dei farmaci biologici target oriented, che richiedono una caratterizzazione molecolare delle neoplasie precisa e tempestiva • Sviluppo di terapie di supporto che aumentano la tollerabilità dei trattamenti farmacologici antitumorali (es. farmaci antiemetici, fattori di crescita midollare) • Maggior impiego delle cure palliative, intese non solo come cure di fine vita, ma anche come trattamenti simultanei alle terapie specifiche antitumorali • Come aspetto negativo, invece, va sottolineato come l’industria farmaceutica italiana, dopo un periodo di straordinario sviluppo, non abbia saputo mantenere il ruolo conquistato nel contesto internazionale. Da un punto di vista organizzativo, economico e sociologico è importante sottolineare che: • Si è fortificata l’alleanza terapeutica tra medico e paziente • Si è ampliata su base nazionale la rete di strutture oncologiche • Sta migliorando progressivamente il livello di integrazione assistenziale, sia all’interno delle singole istituzioni che tra ospedali differenti • Cresce sempre più il ruolo delle associazioni dei pazienti e del volontariato nell’organizzazione del lavoro • La professionalità infermieristica di settore è arrivata a livelli di elevata eccellenza • L’assistenza e la ricerca clinica e traslazionale si intrecciano sempre più, anche in strutture relativamente periferiche • Evolve positivamente l’integrazione ospedale-territorio, seppur con fatica e difficoltà, portando alla realizzazione di progetti una volta impensabile (riguardante, ad es., il follow-up dei pazienti lungosopravviventi) • I costi dei trattamenti innovativi, ma anche delle moderne indagini diagnostiche, sono sempre più rilevanti e rendono irrinunciabile una gestione oculata e responsabile delle risorse disponibili, per definizione limitate. 3.2. Panorama attuale e dei prossimi anni Secondo il rapporto ASCO, pubblicato agli inizi del 2014, sui progressi dell’oncologia relativi all’anno precedente emerge che la conoscenza biologica delle neoplasie è in rapida evoluzione, sebbene i risvolti terapeutici non siano sempre all’altezza delle aspettative. I punti cardine vertono su: • gli sviluppi della genomica, sia nel settore dei tumori solidi che in quello delle neoplasie ematologiche • un maggiore accesso ai programmi di screening a quella fetta di popolazione socialmente ed economicamente svantaggiata 8

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• • • • • • • • la rivalutazione dell’immunoterapia, in termini di risultati clinici finalmente convincenti la crescente preoccupazione per i vincoli economici e normativi che affliggono in misura sempre maggiore la ricerca e la assistenza l’ingresso nel mercato americano e, in seguito, europeo di una decina di nuove molecole biologiche (e di estensioni di indicazioni) l’ incremento della qualità delle cure l’abbandono o il riposizionamento di alcune pratiche terapeutiche che apparivano consolidate l’ obiettivo della ricerca clinica che punta sempre di più sui progressi terapeutici realmente significativi per garantire rapidamente il trattamento giusto al paziente giusto il valore dei progressi terapeutici in numerose neoplasie (ancora una volta, l’esempio eclatante del melanoma e di alcune forme ematologiche) una maggiore attenzione agli aspetti sociali, riabilitativi e psicologici che riguardano i pazienti, compresi quelli lungo-sopravviventi. Figura 7: Previsioni di mercato per aree terapeutiche Fonte: IMS, 2012 4. PROCEDURE DI PREZZO E RIMBORSABILITÀ DEI NUOVI FARMACI ONCOLOGICI IN ITALIA Mai come oggi l’oncologia sta avendo un ruolo tanto importante in medicina. Se vent’anni fa ricopriva un ruolo marginale, oggi si può affermare che l’oncologia può contare sull’apporto delle più importanti evoluzioni della target therapy, ed è riuscita ad inglobare i risultati delle ricerche sulla proteomica, sulle mutazioni geniche e la genomica, traslando i risultati dai clinical trials alla pratica clinica corrente. L’incremento delle conoscenze cresce parallelamente all’aumento dei costi di trattamento. La criticità della sostenibilità economica in oncologia non è avvertita solamente dagli organi di governo (Agenzie e payers), ma anche dagli esperti del settore; vedi ad esempio un recente articolo pubblicato su Blood nel 2013, in cui oltre 100 dei maggiori esperti, a livello internazionale, nel trattamento della leucemia mieloide cronica, esprimono una forte preoccupazione perché gli ultimi tre farmaci immessi sul mercato negli Stati Uniti, comportano un costo di trattamento annuo superiore a 100.000 dollari. (Martini N, Jommi C et al., 2014) La Tabella 3 riporta l’evoluzione della spesa relativa ai farmaci oncologici nel periodo che va dal 2007 al 2013. In base a questi dati si evince che la spesa ospedaliera in Italia per farmaci oncologici è passata da 1 miliardo di euro nel 2007 a 1,5 miliardi nel 2013. Come incidenza sulla spesa farmaceutica ospedaliera complessiva, la quota relativa ai farmaci oncologici è passata dal 23,7% al 39,0% in 7 anni. Su questi ed altri dati si fonda la preoccupazione per l’incremento dei costi delle terapie oncologiche. L’ incremento della spesa farmaceutica Ospedaliera si basa su un processo internazionale di cambiamento, da parte delle Aziende Farmaceutiche, del modello di ricerca e sviluppo e della metodologia della drug discovery che include: • “block busters”, farmaci per il trattamento delle patologie ad alta prevalenza epidemiologica e basso prezzo 3.3. Ruolo dell’oncologia L’oncologia, all’interno di un contesto di mercato caratterizzato da tassi di crescita inferiori rispetto al passato, rappresenta l’area terapeutica a maggior crescita prospettica. In relazione ai dati riportati in tabella 2 vediamo come le pipeline in ambito oncologico rappresentino il 38,8% dei farmaci in sperimentazione, con dati particolarmente rilevanti, in valori assoluti e di incidenza %, su Fase I e II. (Martini N, Jommi C et al., 2014). La quota importante di farmaci oncologici in sperimentazione, nonché i nuovi lanci di mercato a breve e la penetrazione graduale di farmaci a costo unitario elevato, fanno prevedere che i farmaci oncologici rappresenteranno nel prossimo futuro di gran lunga la maggiore quota di mercato a livello mondiale, seguiti da antidiabetici e immunomodulatori per patologie reumatiche (Figura 7). (Martini N, Jommi C et al., 2014) Tabella 2: Pipeline per aree terapeutiche Fonte: nostra elaborazione su dati Analysis Group Innovation in the Biopharmaceutical Pipeline: A Multidimensional View, 2013, (http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/2013innovationinthebiopharmaceu ticalpipeline-analysisgroupfinal.pdf, ultimo accesso 12 maggio 2014) 9

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• • • • ­niche busters”, farmaci per il trattamento delle “ patologie a bassa prevalenza epidemiologica ed ad alto prezzo farmaci specialistici (H) per la terapia di pazienti ­ non responders­ unmet clinical need (bisogni terapeutici inevasi) farmaci orfani per malattie rare. ­ La procedura di extension line delle indicazio­ ni permette l’acquisizione di ulteriori quote di mercato, a partire dalla prima autorizzazione. All’interno di questo contesto, troviamo gli anticorpi monoclonali, i nuovi farmaci oncologici, i farmaci biologici e i farmaci per l’HIV che oggi coprono oltre il 70% della spesa farmaceutica Ospedaliera. generici e dai biosimilari vengono calcolati e attribuiti nella definizione del budget company. Per i farmaci innovativi viene assicurato un accesso immediato a livello regionale, la eventuale non applicabilità degli sconti di Legge; inoltre i farmaci innovativi non rientrano per il triennio successivo nelle procedure di ripiano, in caso di overspending. Nella Figura 8 viene riassunta la nuova governance del settore farmaceutico derivante dalla Legge 222/2007 e dalla spending review 2012. Figura 8: Schema della nuova governance strutturale del settore farmaceutico Tabella 3 : Evoluzione della spesa per farmaci oncologici 2007/2012 4.1 La nuova governance strutturale del settore farmaceutico italiano Per ripianare l’incremento annuale della spesa farmaceutica sono stati fissati i tetti di spesa per la farmaceutica territoriale ed ospedaliera, come parte del FSN. Oggi, in tempi di crisi economica e di spending review, è difficile che essi possano essere eliminati, perchè potrebbero saltare le procedure di ripiano e l’assetto di equilibrio di bilancio. L’applicazione delle procedure di ripiano è stata introdotta nell’ambito di una nuova governance strutturale del settore farmaceutico (vedi Legge 222/2007 e Spending Review 2012) basata su : • la non assegnazione del 20% residuo (effetto buffer) • la attribuzione delle risorse incrementali derivanti dal FSN, dai farmaci off-patent (generici e biosimilari) e dal fondo dei nuovi farmaci • ­ la rimodulazione dei tetti di spesa e delle procedure di ripiano; • la attribuzione di un Budget Company per la Farmaceutica Territoriale e per la farmaceutica Ospedaliera. • In questo modo viene garantito l’equilibrio economico ed il budget territoriale ed ospedaliero rendono compatibile lo sviluppo del mercato con le risorse rese disponibili dal FSN. Per evitare il fenomeno dello shift a farmaci più costosi e per assicurare che le risorse liberate dagli offpatent siano vincolate al finanziamento e alla rimborsabilità dei farmaci innovativi, i risparmi derivanti dai 4.2 Registri di monitoraggio e share scheme agreement Per garantire, da un lato la sostenibilità economica, dall’altro l’appropriatezza prescrittiva, vengono applicate alcune condizioni negoziali. In particolare, l’appropriatezza prescrittiva è garantita dall’introduzione del registro di monitoraggio, mentre la sostenibilità economica da : • ­ sconti obbligatori (non trasparenti) che vengono applicati alle strutture pubbliche per evitare l’effetto domino sugli altri mercati (soprattutto per farmaci oncologici e orfani) • ­ tetti di spesa (dei quali abbiamo parlato poco sopra) • ­ share scheme agreement, condizione di pagamento in cui si ha una condivisione del rischio tra azienda farmaceutica e SSN (divisa in tre tipologie : costsharing, risk sharing e payment by result) 4.2.1 Registro dei Farmaci oncologici sottoposti a monitoraggio Il Registro, attraverso la scheda di arruolamento, assicura la appropriatezza, facendo in modo che la prescrizione si riferisca esattamente alla indicazione autorizzata e rimborsata, evitando gli impieghi off-label che, in assenza dei Registri di Monitoraggio, rappresentano una frazione rilevante (20-30%) dell’impiego dei farmaci, senza dimostrazione di efficacia e con pesante aggravio economico. Il Registro dei Farmaci Oncologici sottoposti a Monitoraggio (RFOM), con la registrazione dei primi pazienti, (1) Price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML), reflection of the unsustainable cancer drug prices: perspective of CML Experts - Blood: prepublished online April 25, 2012. 10

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è stato pubblicato on line il 27 Marzo 2006. Il RFOM è stato il frutto del lavoro di un gruppo multidisciplinare coordinato da AIFA che ha ideato il progetto e implementato il Registro dei farmaci oncologici : il gruppo era costituito dagli Uffici dell’ AIFA (Sperimentazione Clinica - Ricerca e Sviluppo - Informazione sui Farmaci Farmacovigilanza), dal Tavolo di Consultazione sulla Terapia Oncologica (TTO), che riuniva rappresentanti della Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), della Società Italiana di Ematologia (SIE), della Società Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG), della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO), degli Assessorati Regionali alla Sanità e della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’AIFA. Il RFOM è stato espressione e frutto di competenze diverse e fra loro integrate (regolatorie - scientifiche - assistenziali - istituzionali) per garantire la complessità del processo e promuovere una massa critica estesa in grado di fare il sistema. (Martini, Jommi, et al, 2014) Dalla necessità di individuare e garantire un trade-off tra innovazione e sostenibilità economica sono stati ideati i Registri e la adozione delle procedure di share scheme, basati sulla consapevolezza che i nuovi farmaci oncologici, per i costi di trattamento indotti (40.000 - 60.000 per pazienti per anno) e per le implicazioni del cambiamento del processo assistenziale (deospedalizzazione e continuità terapeutica H-T), dovevano essere assunti dall’AIFA come terreno di verifica dei processi di assessment, di trasferibilità e di sostenibilità economica. I nuovi farmaci oncologici presentavano 2 principali caratteristiche : • ­ processi registrativi rapidi presso l’FDA e EMA, con una commercializzazione nei diversi paesi con un profilo ancora non definito in termini di efficacia e di tollerabilità sulla storia naturale della malattia; • ­la scarsa predittività della risposta clinica, per cui si rendeva necessario trattare molti pazienti per avere una risposta in una percentuale limitata di casi, rendendo assai critico il rapporto rischio-beneficio. Per risolvere tale problematica l’AIFA ha ritenuto necessario individuare soluzioni e strategie basate su 2 principi semplici e condivisi : • ­ un nuovo farmaco oncologico (o un estensione delle indicazioni) va rimborsato solo se efficacenel singolo paziente, in quanto i sistemi sanitari di welfare non possono farsi carico dei fallimenti (failures) a fronte di costi così elevati; • ­ introdurre procedure cliniche ben definite (scheda di arruolamento - scheda di follow up - scheda di fine trattamento) per individuare i pazienti responders, e attribuire alle Aziende Farmaceutiche i costi di trattamento mediante una procedura di payback. Pertanto la adozione dei Registri e delle procedure di share scheme non hanno costituito un atteggiamento riduttivo o di razionamento ma il vero trade-off tra innovazione e sostenibilità economica (Martini, Jommi, et al, 2014). Veniva pertanto fissato il principio di riconoscere alle Aziende Farmaceutiche l’accesso ai nuovi farma- ci oncologici ma altrettanto legittimo era il principio dell’AIFA di rimborsare il nuovo farmaco in quanto efficace, non essendo possibile sostenere un onere economico elevatissimo, facendosi carico dei fallimenti terapeutici nei pazienti che, nonostante il nuovo farmaco, manifestavano una progressione della malattia. (Martini, Jommi, et al, 2014) Metodologia Nella figura 9 viene sinteticamente riassunta la metodologia e la procedura di attivazione del Registro di monitoraggio e della adozione della procedura di share scheme. Attraverso la scheda di follow up e di fine trattamento il Registro individua i pazienti non responders e attiva on line la procedura di share scheme con payback da parte dell’Azienda. L’effetto combinato della appropriatezza e dell’esclusione al follow up dei pazienti non responders sposta l’interesse verso il nuovo trattamento. Figura 9 : Metodologia e procedura del Registro di Monitoraggio Fonte: Martini, Jommi, et al, 2014 I dati dei Registri e delle procedure di share scheme da marzo 2006 a febbraio 2014, indicano che: • 40 sono i farmaci oncologici con Registro AIFA di monitoraggio, comprendenti 68 indicazioni, su 76 farmaci con Registro; • 29 sono i farmaci oncologici con procedura di share scheme, comprendenti 49 indicazioni . Failure I pazienti al follow up, possono essere ritenuti dall’oncologo non responsivi al nuovo farmaco per una o più delle seguenti ragioni: • progressione del tumore; • drop outs a causa degli effetti collaterali e tossici del farmaco che impongono la sospensione del trattamento; • decesso del paziente. 11

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4.2.2 Share schemes Risk sharing (RS) La procedura di risk sharing può essere considerata superata in quanto è la meno incidente sul piano del contenimento dei costi e la meno espressiva del pagamento condizionato al risultato. Consiste nel rimborso del 50% del trattamento dei pazienti non responders al follow up, che viene posto a carico dell’Azienda. Cost sharing (CS) In realtà il cost share non rappresenta una procedura di condivisione del rischio ma una sorta di sconto obbligatorio da parte dell’Azienda, indipendentemente dal risultato clinico. Questa procedura si applica nei casi in cui la predittività clinica di risposta al farmaco è molto bassa. Il costo di trattamento di tutti i pazienti al follow up viene posto a carico dell’Azienda per il 50%. farmaco e l’AIFA fa riferimento alla curva di Kaplan Meier, assumendo come tempo di follow up il tempo della mPFS nel gruppo di controllo, che esprime l’effetto incrementale di PFS del nuovo farmaco rispetto al controllo. Tale valore viene ponderato per la durata del trattamento, sulla base della curva di TTOT - Time To Off Treatment della Kaplan Meier. Alcuni oncologi ritengono, tuttavia, che tale criterio non è esente da critiche in quanto può determinare un tempo di follow up diverso dalle linee guida e dalla pratica clinica corrente. Se il tempo di follow up è troppo breve viene incrementata la quota dei pazienti responder, se invece il tempo di follow up è troppo prolungato diventa preponderante la quota dei pazienti non responder. Payment by results (PbR) Il PbR è la procedura che meglio rappresenta la condivisione del rischio e che meglio si applica alle terapie oncologiche a bersaglio molecolare, ovvero nei casi di disponibilità di biomarkers o comunque di indicazioni per sottogruppi di pazienti che devono essere ben individuabili dal punto di vista clinico. Si tratta di una procedura per cui viene posto a carico dell’Azienda il costo di trattamento di tutti i pazienti non responders al follow up. Nella tabella 4 vengono riportati i dati relativi ai Registri di monitoraggio e agli share schemes: 27 sono i Registri con PbR, 20 con CS e 2 con RS per 49 indicazioni relative a 29 farmaci oncologici. Tabella 4 : Registri e procedure di share scheme 5. LA NEGOZIAZIONE DELLE CONDIZIONI DI PREZZO E RIMBORSO IN FRANCIA, UK, GERMANIA Tutti i sistemi sanitari si trovano ad affrontare il tema dell’efficiente allocazione delle risorse, del governo dell’innovazione tecnologica e della sostenibilità economico-finanziaria. In passato esistevano modelli di regolazione di rimborsabilità e prezzo molto diversi. La tendenza attuale è quella di focalizzare l’attenzione sulla coerenza tra impegno economico richiesto dai nuovi farmaci e valore (beneficio) aggiunto. Gli elementi cardine oggetto di studio non solo nei singoli Paesi, ma anche all’interno dei network di soggetti che svolgono attività di valutazione tecnica (assessment) e che producono raccomandazioni sulla base di tale evidenza (appraisal), sono : • il place in therapy di un nuovo farmaco • la definizione del/i comparatore/i più appropriato/i • l’identificazione degli endpoint significativi • la valutazione di rilevanza del beneficio incrementale • rispetto alle alternative disponibili sul mercato. Ad esempio, EUNetHTA, nell’ambito del WP 5 (Working Package) della Joint Action 2010-2012, ha pubblicato delle linee-guida per la valutazione comparativa “rapida” di efficacia di un nuovo farmaco (EUNetHTA, 2013), linee guida che affrontano le principali criticità di tale valutazione comparativa e che sono mirate, tra gli altri aspetti, a rendere più omogenee, laddove possibile, le valutazioni dei farmaci da parte delle Agenzie di Technology Assessment nazionali. E’ in atto in diversi paesi l’introduzione di sistemi di rimborso condizionato (risk-sharing agreements o managed market entry contracts) (Jommi, 2012). Tali accordi prevedono che l’effettivo rimborso/prezzo dipenda dalla valutazione post-marketing dell’impatto del farmaco sulla base di quanto negoziato tra impresa titolare dell’AIC e pagatore. La determinazione del follow up per individuare i pazienti non responders Uno degli elementi più critici nell’ambito delle procedure di share scheme è la determinazione del tempo di follow up in cui va valutata dall’oncologo, nel singolo paziente, la condizione di responder o non responder. Il tempo di follow up va definito per ogni singolo 12

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Figura 11: La tassonomia degli accordi di risk-sharing Figura 12: La negoziazione di prezzo e rimborso dei farmaci in Francia * Definiti cost-sharing nella terminologia Aifa° Definiti payment for perfomance / risk sharing nella terminologia Aifa 5.2. UK In UK non esiste una regolamentazione specifica dei prezzi. Essi sono indirettamente regolamentati dalle seguenti strutture : • il PPRS (Pharmaceutical Price Regulation Scheme) • il NICE (National Institute for Health and Care Excellence) • il SMC (Scottish Medicine Consortium). In particolare gli ultimi due esprimono raccomandazioni vincolanti all’uso a carico del rispettivo National Health Service, sulla base del livello di costo-efficacia, rappresentato dal costo per QALY – Quality Adjusted Life Years Saved (cfr. infra), il che comporta, per definizione, una valutazione del beneficio incrementale sul comparatore definito in fase di scoping dell’assessment. Nonostante non esista un esplicito valore soglia al costo per QALY, attraverso una osservazione retrospettiva delle raccomandazioni del NICE, è stato possibile identificare un valore soglia implicito nelle decisioni prese di 20 mila / 30 mila sterline per QALY. E’ stato osservato che, nel tempo, si è verficata una riduzione del numero di raccomandazioni positive per l’indicazione autorizzata, soprattutto in ambito oncologico, a causa dell’uso del costo per QALY e dell’associato valore soglia (in presenza di prezzi particolarmente elevati dei farmaci con popolazione target limitata) e della valutazione della costo-efficacia nella prospettiva del National Health Service e dei Personal Social Services (che non consente di valutare l’impatto del farmaco sui costi sociali evitati a carico del paziente e della famiglia). (Mason e Drummond, 2009). Per ovviare a questo problema sono stati introdotti alcuni strumenti di flessibilità che consentono la raccomandazione di nuovi farmaci. Tra questi hanno assunto particolare rilevanza: • i PAS (Patient Access Scheme), ovvero, nella maggior parte dei casi, sconti o tetti ai dosaggi rimborsati. Alla data del 17 Marzo 20141 sono 41 i farmaci/ indicazioni coperti da PAS, di cui 17 farmaci oncoematologici; • valori-soglia più elevati (70 mila per QALY) per i farmaci end-of-life, ovvero per pazienti con una bassa aspettativa di vita; La valutazione di impatto può avvenire su endpoint clinici (contratti outcome-based) o sui volumi/spesa (contratti financial-based) e su singoli pazienti o sulla popolazione target. (Jommi, 2012) Sugli accordi di risk-sharing esiste un’estesa letteratura ripresa dal recente documento pubblicato dalla relativa Task Force dell’International Society of Pharmacoeconomics and Outcome Research – ISPOR (Garrison, et al, 2013). Di fatto tutti i paesi considerati prevedono, anche se in forma diversa, accordi di risk-sharing, eccetto la Germania la quale, dal 2011, ha introdotto il sistema Amnog, che prevede la negoziazione di uno sconto collegato al beneficio incrementale (ora la negoziazione di un prezzo effettivo di cessione alle casse mutue). 5.1. Francia In Francia, la negoziazione di rimborso e prezzo avviene in due step distinti: 1. Il farmaco viene valutato per la rilevanza della patologia, per la dimensione della popolazione target e per il suo rischio-beneficio assoluto (Service médical rendu) dalla Commission de la transparence della Haute Autorité de Santé (HAS). Su questa valutazione si basano le casse mutue francesi per determinare la rimborsabilità e l’entità delle eventuali compartecipazioni richieste ai pazienti (fino al 65%; normalmente 0% per i farmaci oncologici). 2. La stessa commissione valuta il valore terapeutico aggiunto (Amélioration du service médical rendu), che varia dal livello I (vantaggio terapeutico molto importante - per esempio remissione definitiva della patologia) al livello V (nessun valore terapeutico aggiunto). Tale ranking viene preso poi in considerazione nella negoziazione dei prezzi gestita dal Comité Économique des Produits de Santé (PPRI – France, 2008). Lo stesso comitato negozia gli eventuali contratti di rimborso condizionato, rappresentati essenzialmente da accordi prezzo-volume. L’accesso ai farmaci oncologici in Francia è tradizionalmente elevato (Jönsson e Wilking, 2007). 13

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• esclusione dalle procedure NICE dei farmaci ultraorfani (fino a luglio 2013); • creazione di fondi ad hoc per i farmaci oncologici in attesa di raccomandazione o non raccomandati (cancer drugs fund)2 . Le problematiche connesse alla valutazione associata alla costo-efficacia, la conseguente necessità di introdurre strumenti di flessibilità che peraltro non hanno consentito a UK di migliorare il proprio posizionamento di “maglia nera” rispetto all’accesso dei farmaci oncologici, dovrebbero portare entro il 2014 all’introduzione di un nuovo sistema esplicito di Value-Based-Pricing per i farmaci (Sussex e Towse, 2013) basato (i) su una valutazione multi-attributo (e non solo sulla costo-efficacia) del valore dei farmaci e (ii) su un allargamento della prospettiva adottata nella valutazione che consideri l’impatto sociale. Figura 13: Il sistema di accesso in UK DOH = Department of Health 5.3. Germania Dal 2011 in Germania è stato introdotto l’obbligo per le imprese (ad eccezione dei farmaci orfani) di fornire, una volta lanciato il prodotto sul mercato a prezzo libero, un dossier alla commissione G-BA (der Gemeinsame Bundesausschuss), eventualmente coadiuvata, sotto il profilo tecnico (pre-assessment) dall’IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen - Istituto per la Qualità e l’Efficienza in Sanità). Tale dossier prevede che venga : • specificato il beneficio incrementale rispetto ad un comparatore individuato da G-BA, con eventuale declinazione della valutazione per sottogruppi di pazienti; • stimato il costo atteso della terapia; • identificato il numero di pazienti eleggibili al trattamento previsto. Il valore aggiunto (qualora esista) è la base per la successiva negoziazione di uno sconto di fornitura al sistema delle assicurazioni sociali; se non venisse rin1 2 venuto valore aggiunto dal punto di vista terapeutico (graduato in tre categorie, dalla I - beneficio aggiunto notevole, alla III - beneficio aggiunto basso, cui si aggiungono la categoria IV - valore aggiunto presente, ma non quantificabile, V - nessun valore aggiunto e VI - beneficio inferiore), il farmaco potrebbe essere assoggettato al prezzo di riferimento applicato alla relativa classe terapeutica. Qualora non si riesca a giungere ad un accordo di prezzo entro il termine stabilito, è previsto che le due parti si rivolgano ad un soggetto istituzionale terzo al fine di richiedere una procedura di arbitrato per determinare il prezzo. Tale processo arbitrale prevede che venga considerato un prezzo medio ponderato in 15 Paesi Europei del farmaco oggetto di negoziazione. Un’importante novità è stata introdotta nel 2013, prevedendo che il sistema AMNOG si applichi non solo ai nuovi farmaci lanciati sul mercato, ma che sia utilizzato anche per farmaci già presenti sul mercato e valutati nell’ambito di classi terapeutiche. Facendo seguito a un primo annuncio datato giugno 2012, da aprile 2013, è cominciata la valutazione del dossier di tre gliptine (saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin). Nello stesso mese è stato pubblicato un elenco di sei aree terapeutiche, i cui farmaci saranno oggetto di valutazione del beneficio aggiunto e conseguente ri-negoziazione del prezzo. Non è prevista alcuna categoria di farmaci oncologici: le aree terapeutiche interessate sono il dolore cronico, l’osteoporosi, la profilassi di ictus e le patologie cardioemboliche in soggetti affetti da fibrillazione atriale, i farmaci per il diabete di tipo 2, la depressione maggiore e l’artrite reumatoide. Il sistema Amnog ha però subito due importanti recenti modifiche. In primo luogo la negoziazione dello sconto è stata trasformata in una negoziazione del prezzo effettivo di cessione al sistema assicurativo pubblico. In secondo luogo, il programma di rivalutazione per classi terapeutiche è stato sospeso. In letteratura si possono rinvenire recenti contributi di sintesi dell’esperienza finora maturata a seguito dell’introduzione della procedura AMNOG. Alcuni contributi illustrano l’importante cambiamento introdotto dalla riforma sotto il profilo descrittivo (Sundmacher e Busse, 2013). Altri hanno evidenziato il potenziale impatto delle valutazioni comparative sugli studi clinici finanziati dalle imprese (Götte, 2013). Lo studio più interessante, recentemente pubblicato (Ruolf et al, 2013), ha avuto per oggetto la valutazione di IQWiG e G-BA e i principali elementi di contrasto tra tali valutazioni, nonché un confronto con il giudizio di beneficio incrementale espresso da HAS. Un ultimo contributo, in corso di pubblicazione, ha analizzato l’entità dello sconto sulle procedure concluse (compreso tra il 5% ed il 70%) e la sua correlazione con il prezzo (Jommi e Dellamano, 2014). http://www.nice.org.uk/aboutnice/howwework/paslu/ListOfPatientAccessSchemesApprovedAsPartOfANICEAppraisal.jsp (ultimo accesso, 17 Marzo 2014). L’elenco dei relativi farmaci è incluso in: http://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2014/02/ncdf-list-feb141.pdf (ultimo accesso, 12 Marzo 2014). La lista è aggiornata al 26 febbraio 2014. 14

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Figura 14: La negoziazione degli sconti di prezzo in Germania (sistema Amnog) dell’eventuale comparatore da parte delle imprese. L’Italia è poi l’unico paese ad avere introdotto un sistema di registri farmaco finalizzati al monitoraggio d’uso e a cui sono stati collegati gli accordi di rimborso condizionato alla risposta individuale dei pazienti. Negli altri paesi oggetto di confronto non esistono registri simili, anche se sono state sviluppate diverse iniziative di registri patologia e, con riferimento a UK, sistemi di rilevazione ad hoc della cost-effectiveness dei farmaci, attraverso studi osservazionali prospettici nell’ambito di alcuni, rari, accordi di risk-sharing: questo è avvenuto, ad esempio, per interferone β e glatiramer per Sclerosi Multipla. (Martini, Jommi, et al, 2014). 5.4.1 Il caso delle procedure di accesso accelerato 5.4. L’Italia a confronto con Francia, UK e Germania L’Italia è uno dei paesi dove le differenti formule contrattuali, a parte quella del Coverage with evidence development (che prevede la realizzazione di uno studio osservazionale post-marketing) hanno trovato la più ampia diffusione. La negoziazione di prezzo e rimborsabilità avviene simultaneamente sulla base, tra gli altri aspetti, del valore terapeutico aggiunto. Essa è spesso associata ad accordi di rimborso condizionato (Fattore e Jommi, 2008), con una estesa applicazione, per i farmaci oncologici, di accordi di Perfomance linked reimbursement che prevedono l’eventuale rimborso del farmaco da parte dell’industria in caso di mancata risposta del paziente. Tali accordi hanno consentito alle imprese di mantenere i prezzi nominali dei nuovi farmaci oncologici ad un livello accettabile per casa madre e la possibilità per i farmaci a costo elevato di accedere al mercato con tassi di penetrazione, rispetto alla popolazione target, più elevati rispetto ai farmaci senza accordi (Russo et al, 2010). Nelle più recenti negoziazioni del prezzo dei farmaci sono poi previsti accordi multipli: a volte, ad esempio, i tetti di spesa o gli accordi prezzo/volume sono associati al payment for performance o by Results (PbR). (Martini, Jommi, et al, 2014) Ad oggi il percorso di valutazione dell’innovatività (Motola et al, 2005), già approvato a luglio 2007 dalla CTS (Commissione Tecnico-Scientifica) dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) (Aifa, 2010), non viene più formalmente richiesto nel dossier prezzi-rimborso per il riconoscimento dell’innovatività stessa, in attesa della possibile introduzione di un nuovo percorso di valutazione dell’innovatività. Nella sottomissione del dossier di prezzo e rimborso alla CTS e CPR (Comitato Prezzi-Rimborso) dell’AIFA non esistono specifiche linee guida sulla scelta Una ulteriore tematica che accomuna tutti i paesi, e che deriva dai lunghi tempi di inclusione dei farmaci approvati nelle liste di rimborsabilità, è l’accesso ai farmaci prima della definizione delle condizioni di rimborsabilità e prezzo (cfr. Figura 15). Figura 15 : Tempi medi di approvazione (giorni) per il prezzo e rimborso di 66 nuovi farmaci approvati da EMA nel 2008-2010 Fonte: nostre elaborazioni su dati Efpia (2011), (http://www.efpia.eu/documents/33/64/Market-Access-Delays) In UK e Germania, non essendovi ufficialmente liste “positive” (liste di farmaci rimborsabili), ma solo liste “negative” (liste di farmaci non rimborsabili, che includono generalmente farmaci da banco o, comunque, farmaci per patologie minori), in linea di principio, questo problema non si pone. Il problema, però, si è ugualmente posto in UK, ed in particolare in Inghilterra, dove i tempi di valutazione del NICE su farmaci prioritizzati sono piuttosto lunghi e molto difficilmente un farmaco in attesa di raccomandazione, pur essendo potenzialmente disponibile, viene prescritto a carico del NHS inglese. Nel campo delle terapie oncologiche il problema è stato affrontato consentendo alle imprese di richiedere l’accesso al Cancer Fund anche per farmaci in attesa di raccomandazione da parte del NICE (e non solo per quelli con raccomandazione negativa). 15

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