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Revista de la Real acadèmia de medicina de les Illes Balears. Volumen 30, número 3, 2015

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VOLUM 30 NÚM. 3 SETEMBRE - DESEMBRE 2015 Medicina Balear PUBLICACIÓ DE LA REIAL ACADÈMIA DE MEDICINA DE LES ILLES BALEARS Permanent sexual and regional noradrenergic and dopaminergic systems impairment after prenatal and postnatal exposure to chlordimeform Prevalencia de la hipertensión arterial en población laboral activa de las Illes Balears: desigualdades socioeconómicas y diferencias por sexo y edad Parámetros de pérdida auditiva en trabajadores y su relación con factores laborales y personales Variabilidad clínica y analítica en casos con polineuropatía amioloidótica familiar (PAF-TTR): comparación entre portadores sanos y pacientes sintomáticos Varón africano joven con infección VIH, fiebre, disnea y pancitopenia 13 NOV 2015 PARÍS www.medicinabalear.org

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Medicina Balear www.medicinabalear.org Medicina Balear , òrgan de la Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears, va aparèixer el 1986 amb l’objectiu de donar curs a les inquietuds científiques i fomentar l’esperit d’investigació dels professionals de la sanitat balear i amb la pretensió suplementària de projectar en la societat temes d’interès sanitari. Medicina Balear publica en català, castellà o anglès treballs originals, articles de revisió, cartes al director i altres escrits d’interès relacionats amb les ciències de la salut i presta particular atenció als treballs que tinguin per àmbit les Illes Balears i altres territoris de la conca mediterrània occidental. La revista sotmet els originals a la revisió anònima per al menys dos experts externs (peer review). El material científic publicat a Medicina Balear resta protegit per drets d’autor. Medicina Balear no és responsable de la informació i opinions dels autors. Aquesta obra -llevat que s’indiqui el contrari en el text, en les fotografies o en altres il·lustracions- és subjecta a la llicència de Reconeixement-NoComercial-SenseObraDerivada 3.0 Espanya de Creative Commons; http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/. Així, doncs, s’autoritza al públic en general a reproduir, distribuir i comunicar l’obra sempre que se’n reconegui l’autoria i l’entitat que la publica i no se’n faci un ús comercial ni cap obra derivada. Medicina Balear es troba incorporada a la Biblioteca Digital de les Illes Balears, de la Universitat de les Illes Balears, i està inclosa en les bases de dades següents: Latindex (catàleg), Dialnet, Índice Médico Español, DOAJ, Imbiomed EDITA Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears www.ramib.org Campaner, 4, baixos. 07003 Palma de Mallorca Tel. 971 72 12 30 Email: info@ramib.org Pàgina web: http://www.ramib.org  Dipòsit Legal: PM 486 - 95 eISSN: 2255 - 0569 Disseny i maquetació Intelagencia Publicitat - www.intelagencia.es - intelagencia@intelagencia.es

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Medicina Balear Publicació quadrimestral de ciències de la salut de la Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears Director A. Arturo López González, RAMIB , Reial Acadèmia de Medicina de les Illes Balears (RAMIB) CONSELL EDITORIAL Subdirector Editor científic Assessors editorials Redactor en cap Vocals Joan March Noguera, RAMIB Marta Couce Matovelle, Case Western Reserve University José A. Guijarro Pastor, AEMET · Jaume Rosselló Mir, UIB J. L. Olea Vallejo, RAMIB Antoni Aguiló Pons, Universitat de les Illes Balears · Bartolomé Burguera González, Cleveland Clinic (Ohio) · Amador Calafat Far, Socidrogalcohol · Carlos Campillo Artero, Universitat Pompeu Fabra · Valentín Esteban Buedo, Conselleria de Sanitat, Generalitat Valenciana · Carmen González Bosch, Universitat de València · Miguel A. Limon Pons, Institut Menorquí d’Estudis · Virgili Páez Cervi, Bibliosalut · Lucio Pallarés Ferreres, Hospital Son Espases, Ibsalut · Ignacio Ricci Cabello, University of Oxford · Guillermo Sáez Tormo, Universitat de València · M a Teófila Vicente Herrero, IUNICS CONSELL CIÉNTIFIC Mª José Anadón Baselga ( Universidad Complutense de Madrid ), Miquel Capó Martí ( Universidad Complutense de Madrid ), Antonio Coca Payeras ( Universitat de Barcelona ), James Drane ( Edinboro University ), Leopoldo Forner Navarro ( Universitat de València ), Alexandre García-Mas, ( Universitat de les Illes Balears ), Antoni Gelabert Mas ( Universitat Autònoma de Barcelona ), Joan Grimalt Obrador (Consell Superior d’Investigacions Científiques, CSIC) , Federico Hawkins Carranza ( Universitat Complutense de Madrid ), Joan Carles March Cerdà (Escuela Andaluza de Salud Pública, EASP ), Gabriel Martí Amengual ( Universitat de Barcelona ), Jasone Monasterio Aspiri ( Universitat Autònoma de Barcelona ) Rosa Pulgar Encinas ( Universidad de Granada ), Ciril Rozman ( Universitat de Barcelona ). Amb la col·laboració de Conselleria de Presidència www.medicinabalear.org

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VOLUM 30 NÚM. 3 SETEMBRE - DESEMBRE 2015 Medicina Balear PUBLICACIÓ DE LA REIAL ACADÈMIA DE MEDICINA DE LES ILLES BALEARS www.medicinabalear.org SUMARI EDITORIAL La Unidad de Aislamiento de Alto Nivel del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla”. Unidades de Aislamiento de Alto Nivel en España: Una necesidad hecha realidad Antonio Fe Marqués 8-11 ORIGINALS Alteraciones permanentes de los sistemas noradrenérgicos y dopaminérgicos de forma región y sexo dependiente tras exposición prenatal y postnatal al clordimeformo José Manuel García, María Teresa Frejo, María José Anadon, Miguel Andrés Capo and Javier del Pino 12-18 Prevalencia de la hipertensión arterial en población laboral activa de las Illes Balears: desigualdades socioeconómicas y diferencias por sexo y edad Magdalena Barceló Gómez, María Inmaculada López Leiva, Aina Riera-Sampol, Miquel Bennasar-Veny, Pedro Tauler, Antoni Aguiló 19-24 Parámetros de pérdida auditiva en trabajadores y su relación con factores laborales y personales 25-31 Mª Teofila Vicente-Herrero, Silvia Lladosa Marco, Mª Victoria Ramírez-Iñiguez de la Torre, Mª Jesús Terradillos-García, Ángel Arturo López-González Variabilidad clínica y analítica en casos con polineuropatía amioloidótica familiar (PAF-TTR): comparación entre portadores sanos y pacientes sintomáticos Manuel Raya-Cruz, Juan Buades-Reines, Cristina Gállego-Lezaun, Tomás Ripoll-Vera, Mercedes Usón-Martín 33-38 ESTUDI DE CASOS Varón africano joven con infección VIH, fiebre, disnea y pancitopenia Judit Alfaro Fajardo, Isaac Díaz Marcos, María Isabel Fullana Barceló, María Peñaranda Vera, Rafael Ramos Asensio, Manuel del Río Vizoso 39-42 eISSN 2255-0569

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Seguro de Automóvil Porque cuando se queda sin coche, es cuando más ayuda necesita Así funcionan nuestras nuevas coberturas exclusivas: ¿Tiene un problema con el coche y necesita que alguien le acerque al taller? Nosotros lo hacemos ¿No sabe cómo volver a casa después? Nosotros le llevamos Y en caso de siniestro total, ¿cómo va a moverse? Con el coche de sustitución que A.M.A. pondrá a su disposición Así de fácil y así de claro. Confíe en la experiencia de A.M.A. y disfrute del mejor servicio con total tranquilidad. A.M.A. PALMA DE MALLORCA Barón de Pinopar, 10 Tel. 971 71 49 82 pmallorca@amaseguros.com www.amaseguros.com

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VOLUME 30 NUMBER 3 SEPTEMBER - DECEMBER 2015 Medicina Balear SCIENTIFIC JOURNAL OF THE ROYAL ACADEMY OF MEDICINE OF THE BALEARIC ISLANDS www.medicinabalear.org CONTENTS EDITORIAL The High Level Isolation Unit of the Defense Central Hospital Gómez Ulla. High Level Isolation Units in Spain: a necessity become a reality Antonio Fe Marqués 8-11 ORIGINAL ARTICLES Permanent sexual and regional noradrenergic and dopaminergic systems impairment after prenatal and postnatal exposure to chlordimeform José Manuel García, María Teresa Frejo, María José Anadon, Miguel Andrés Capo and Javier del Pino 12-18 Hypertension prevalence in active working population in the Balearic Islands: gender and age socioeconomic inequalities and differences Magdalena Barceló Gómez, María Inmaculada López Leiva, Aina Riera-Sampol, Miquel Bennasar-Veny, Pedro Tauler, Antoni Aguiló 19-24 Workers hearing loss related with occupational and personal risk factor Mª Teofila Vicente-Herrero, Silvia Lladosa Marco, Mª Victoria Ramírez-Iñiguez de la Torre, Mª Jesús Terradillos-García, Ángel Arturo López-González 25-31 Clinical and laboratory test in patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP): differences between symptomatic patients and asymptomatic carriers Manuel Raya-Cruz, Juan Buades-Reines, Cristina Gállego-Lezaun, Tomás Ripoll-Vera, Mercedes Usón-Martín 33-38 CASE ESTUDIES African male with HIV infection, fever, dyspnea and pancytopenia Judit Alfaro Fajardo, Isaac Díaz Marcos, María Isabel Fullana Barceló, María Peñaranda Vera, Rafael Ramos Asensio, Manuel del Río Vizoso 39-42 Medicina Balear 2013; 26 (2); 5-6 eISSN 2255-0569

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eISSN 2255-0569 EDITORIAL La Unidad de Aislamiento de Alto Nivel del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” Unidades de Aislamiento de Alto Nivel en España: Una necesidad hecha realidad High Level Isolation Units in Spain: a necessity become a reality Antonio Fe Marqués Coronel Médico. Especialista en Medicina Interna. Responsable de la Unidad de Aislamiento de Alto Nivel Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” The High Level Isolation Unit of the Defense Central Hospital Gómez Ulla. “La epidemia de Ébola ¿Una crisis resuelta?”, nos preguntábamos hace apenas nueve meses en este mismo foro1 y la respuesta no era evidente… Actualmente, tras leer los últimos Informes de Situación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)2, sabiendo que en Sierra Leona fue declarada libre de Ébola el pasado día 7 de noviembre, así como que en Guinea el seguimiento de casos y contactos es minucioso y estrecho, podemos afirmar que la crisis, excepto en Liberia, está resuelta o en vías de solución. Detrás deja hasta la fecha, actualizada a 1 de noviembre por la OMS, 28.607 casos con 11.614 fallecidos. Es evidente que es mucho lo que desconocemos de la enfermedad. No olvidemos el caso de la enfermera escocesa que ha padecido una reactivación meníngea del virus muchos meses después de recuperarse de la infección, o el tiempo que tarda en desaparecer el virus de determinados fluidos corporales en la fase de convalecencia3,4. Pero también es cierto que está muy avanzado un ensayo clínico en Fase III con la vacuna que se ha mostrado más eficaz frente al virus, y con resultados preliminares más que esperanzadores (datos no publicados). Por lo tanto, podemos estar tranquilos… ¿o no? Porque, en esa misma editorial a la que antes nos referíamos1, comentábamos que existen otras “crisis” aparte del Ébola, que están ahí, aunque no las veamos… No nos repetiremos hablando de la Gripe Aviar H5N1, o H7N9, o la peste o el Poliovirus salvaje, pero vamos a recordar que ya entonces hicimos mención al Coronavirus de Oriente Medio (MERS CoV). No queríamos ser agoreros, pero por desgracia el tiempo nos dio la razón, y el 20 de mayo de 2015 Corea del Sur notificó a la OMS el primer caso confirmado de MERS-CoV en el país, en un hombre de 68 años con antecedente de un viaje a 4 países de Oriente Medio. A partir de este caso índice, la OMS notificó un total de 186 casos confirmados de MERS-CoV relacionados con ese brote, 185 en Corea del Sur y 1 en China, de los cuales 36 fallecieron. Del total de los 186 casos, 82 eran pacientes que habían sido atendidos en los mismos centros sanitarios donde 8 se atendió a algún caso, 65 eran familiares o visitantes en estos hospitales y 39 eran trabajadores en centros sanitarios donde se atendió a algún caso.5,6 La tasa de mortalidad fue claramente inferior a la que estamos habituados en Arabia Saudí y países limítrofes, pero en Corea del Sur se realizó un seguimiento de los contactos y se diagnosticaron todos los casos, sintomáticos o no. Sin embargo, en Oriente tan sólo se diagnostican los casos sintomáticos, lo que explicaría una mayor letalidad. A la vista de estos datos del brote epidémico de Corea del Sur, donde la transmisión predominante tuvo lugar en el ámbito hospitalario, parece evidente que algo se nos escapa… Y esto nos lleva a la necesidad de evitar un brote epidémico en su origen, en los primeros casos, lo que a su vez nos lleva a la necesidad de disponer de Unidades de Aislamiento de Alto Nivel7. Las características básicas de estas Unidades y su fundamento ya fueron objeto de la editorial antes mencionada. Europa necesita estar alerta frente a enfermedades emergentes desconocidas o poco conocidas, inhabituales…. Igualmente se comentó que el Consejo Interterritorial de Salud había designado a siete Centros Sanitarios de otras tantas Comunidades Autónomas (Andalucía, Aragón, Canarias, Cataluña, Madrid, País Vasco y Valencia) para que dispusieran de pequeñas unidades que les permitieran hacer frente a un posible caso de Ébola, siguiendo las indicaciones de la Comisión Interministerial creada al efecto. Así mismo, se indicaba que el Hospital “Gómez Ulla” se encontraba en fase de creación de una Unidad de estas características. Pues bien, estos deseos, afortunadamente, se han hecho realidad. El pasado día 13 de octubre se inauguró la Unidad de Aislamiento de Alto Nivel (UAAN) del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” (HCDGU). Esta Unidad, con ocho habitaciones de aislamiento, es la unidad mejor dotada tecnológicamente de España, y está a la vanguardia de las unidades similares que hay en Europa. Cumple con todas las especificaciones del grupo de trabajo European Network of Infectious Diseases (EUMedicina Balear 2015; 30 (3): 8-11

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La Unidad de Aislamiento de Alto Nivel del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” Figura 1: Montaje de la planta 24 Figura 2: Planta 24 NID)8, grupo de trabajo que nació en 2004 bajo el paraguas de la Comisión Europea como respuesta a las amenazas bioterroristas y enfermedades emergentes de los primeros años del Siglo XXI, como la crisis del ántrax de 2001, la neumonía asiática por el coronavirus de 2003, o la Gripe Aviar H5N1 de 2004, constituido por 16 países, entre ellos España, y que emite numerosas recomendaciones y consensos, no sólo sobre los aspectos estrictamente sanitarios, sino también sobre las características estructurales y de diseño que deben tener este tipo de instalaciones. La unidad está dividida en zonas comunes con Centro de Control Domótico, zona de trabajo de enfermería, áreas de trabajo del personal facultativo, áreas de descanso y almacenes. El área de hospitalización está separada de las zonas comunes por una estación de descontaminación de personal y equipos. Además se ha dotado a la unidad de un laboratorio de nivel BSL2. Toda la planta está sometida a un estricto control de entradas, salidas y movimiento de personal y pacientes, con cámaras de vigilancia continua. El área de hospitalización consta de 8 habitaciones con esclusa de limpio y esclusa de sucio, con un tamaño adecuado para tener capacidad de cuidados críticos y presión negativa con doble salto de presión de 15 Pa cada uno. Todos los materiales son resistentes a la degradación por desinfectantes y peróxido. Se ha instalado un sistema de hipercloración de agua para los inodoros y las duchas de emergencia para el personal. El sistema de efluentes permite su desviación de la red general si fuera necesario, para su solidificación con geles y esterilización posterior. Figura 3: Interior de la Unidad de Aislamiento de Alto Nivel del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” Figura 4: Detalle de una habitación Medicina Balear 2015; 30 (3): 8-11 9

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Antonio Fe Marqués Figura 5: Contención “en capas de cebolla” ESCLUSA PASILLO HABITACIÓN ESTACIÓN DE DESCONTAMINACIÓN ZONAS COMUNES DE ESTANCIA Y TRABAJO HOSPITAL Por otra parte, y para minimizar la entrada de personal de mantenimiento a la unidad, la configuración del propio hospital ha cambiado. Se levantó una estructura metálica por encima de la cubierta, sobre la cual se montó una “Planta 24” (Figuras 1 y 2), en la cual se instalaron los impulsores, extractores, filtros HEPA (de alta eficacia), la climatización, el depósito de agua hiperclorada, un grupo electrógeno autónomo, y todos los requerimientos de soporte técnico de la unidad. Esto permite que desde esta “Planta Técnica 24” sólo entren a la unidad de aislamiento las conducciones, pero todos los dispositivos y Equipos están fuera de la planta. En suma, La Unidad de Aislamiento de Alto Nivel del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” está dotada de un alto nivel tecnológico y se ha construido con los máximos estándares de calidad, siguiendo las recomendaciones internacionales del máximo rigor (Figuras 3 y 4). Funcionalmente está concebida, como todas las unidades de aislamiento, “en capas de cebolla” (Figura 5), de tal manera que se garantice la seguridad de la instalación y del personal que en ella trabaja, y, por supuesto, del resto del centro. Es de destacar la “estación de descontaminación” que asegura una adecuada bioseguridad para el personal en sus momentos de descanso, o de trabajo fuera del área de hospitalización (Figura 6). Pero, por otra parte, no podemos olvidar el esfuerzo realizado por las Comunidades Autónomas que han dotado a sus centros de referencia de pequeñas unidades de aislamiento perfectamente dotadas y equipadas. Tras la inauguración oficial de la UAAN del HCDGU, tuvo lugar una “inauguración científica”, a la que asistieron representantes de las diferentes unidades de aislamiento de España, y que contó con la presencia del Presidente de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. En esa reunión se sentaron las bases para una estrecha colaboración en la elaboración de protocolos y procedimientos comunes y muy especial- mente para crear una “Red” de Unidades de Aislamiento, como “Red de Alerta Epidemiológica” o “Red de Alerta Biológica”, pero en cualquier caso para evitar que el esfuerzo por todos realizado decayera al acabar la crisis del Ébola, recordando el último párrafo de la Editorial varias veces mencionada1, “…la crisis del Ébola puede parecer que está controlada en España, y confiemos en que así sea. Pero en cualquier momento podemos enfrentarnos a otra crisis similar y debemos estar en condiciones de afrontarla con las mayores garantías posibles”. Para ello es necesario sumar esfuerzos, y en estos momentos, España está en condiciones de hacerlo, porque está a la vanguardia, en el marco europeo, en lo referente a Unidades de Aislamiento de Alto Nivel. Figura 6: Unidad de descontaminación 10 Medicina Balear 2015; 30 (3): 8-11

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La Unidad de Aislamiento de Alto Nivel del Hospital Central de la Defensa “Gómez Ulla” Bibliografía 1. Fe Marqués A. La epidemia de Ébola ¿Una crisis resuelta? Medicina Balear 2015; 30 (1): 8-11 2. World Health Organization. Interagency Collaboration on Ebola: situation reports. Disponible en: http://www.who.int/csr/disease/ebola/ situation-reports/ice-reports/en/ (visitado el 16 de noviembre de 2015) 3. Deen GF, Knust B, Broutet N et al. Ebola RNA Persistence in Semen of Ebola Virus Disease Survivors - Preliminary Report. N Engl J Med; October 14, 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1511410 4. Varkey JB, Shantha JG, Crozier I et al. Persistence of Ebola Virus in Ocular Fluid during Convalescence. N Engl J Med; May 7, 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1500306 5. Alertas de Salud Pública del Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Disponible en: http://www.madrid.org/cs/Satellite?cid=13 54187044603&language=es&pagename=PortalSalud%2FPage%2FP TSA_pintarContenidoFinal&vest=1161769240369 (Visitado el 16 de noviembre de 2015) 6. Durai P, Batool M, Shah M, Choi S. Middle East respiratory syndrome coronavirus: transmission, virology and therapeutic targeting to aid in outbreak control. Exper & Molec Med; August 2015; doi:10.1038/ emm.2015.76 7. Fe Marqués A, Membrillo de Novales FJ. Unidad de aislamiento hospitalario de alto nivel. Necesidad y características. Sanid Mil 2015; 71(2): 74-76 8. Bannister B, Puro V, Francesco Fusco M, Heptonstall J, Ippolito G, for the EUNID Working Group. Framework for the design and operation of high-level isolation units: consensus of the European Network of Infectious Diseases. Lancet Infect Dis 2009; 9: 45–56 Medicina Balear 2015; 30 (3): 8-11 11

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eISSN 2255-0569 ORIGINAL Permanent sexual and regional noradrenergic and dopaminergic systems impairment after prenatal and postnatal exposure to chlordimeform Alteraciones permanentes de los sistemas noradrenérgicos y dopaminérgicos de forma región y sexo dependiente tras exposición prenatal y postnatal al clordimeformo José Manuel García1, María Teresa Frejo2, María José Anadon1, Miguel Andrés Capo2, and Javier del Pino2 1. Departamento de Toxicología y Legislación Sanitaria, Facultad de Medicina, Universidad Complutense of Madrid,Spain. 2. Departamento de Toxicología y Farmacología, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense of Madrid, Spain. Correspondencia Javier del Pino PhD Universidad Complutense de Madrid. Facultad de Veterinaria Departamento de Toxicología y Farmacología Avda. Puerta de Hierro s/n 28040 Madrid. Spain Tel.: 91 355 09 20 – E-mail: jdelpino@pdi.ucm.es Recibido: 17 – VIII – 2015 Aceptado: 25 – IX – 2015 doi: 10.3306/MEDICINABALEAR.30.03.12 Abstract Introduction: Formamidines pesticides have been described to induce permanent effects on development of monoaminergic neurotransmitter systems. The mechanisms that induce these effects are not known but it has been suggested that these effects could be related to monoamino oxidase (MAO) inhibition. Chlordimeform is a formamidine pesticide, which is a very weak inhibitor of MAO although it has been described to induce permanent and sex dependent alterations of serotoninergic system. Objectives and methods: In order to confirm that formamidines induce permanent alterations of monoaminergic neurotransmitter systems regardless of MAO inhibition, the effects of maternal exposure to chlordimeform (5 mg/kg bw, orally) on brain region dopamine and noradrenaline levels of male and female offspring rats at 60 days of age were evaluated. The results showed that chlordimeform induced a significant decrease of noradrenaline and dopamine levels in the prefrontal cortex and striatum and of dopamine levels in the hippocampus, showing an interaction by sex for these regions. Results: Chlordimeform also caused a decrease of DOPAC levels in the striatum and of MHPG and HVA metabolites levels in the prefrontal cortex and striatum. Moreover, it induced an increase in the content of metabolites DOPAC and HVA in the hippocampus and an increase in the metabolite content of DOPAC in the striatum. Lastly, it increased the turnover of DA in the hippocampus and striatum and decreased the turnover of NA and DA in frontal cortex, as well as the NA in striatum. Conclusions: The present findings indicate that maternal exposure to chlordimeform altered dopaminergic and noradrenergic neurochemistry in their offspring in a region and sex dependent way, and those variations confirm that other mechanisms different from MAO inhibition are implicated. Keywords: Chlordimeform; formamidines; neurodevelopmental toxicity; dopamine; noradrenaline; rats; human risk assessment Resumen Introducción: Se ha descrito que los pesticidas formamidínicos inducen efectos permanentes en el desarrollo de los sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos. Los mecanismos por los que se inducen estos efectos no se conocen, pero se ha sugerido que podrían estar relacionados con la inhibición de la monoamino oxidasa (MAO). El clordimeformo, es un pesticida formamidínico, del que se han descrito que induce una alteración permanente del sistema serotoninérgico región y sexo dependiente, aunque es un inhibidor muy débil de la MAO. Objetivos y métodos: Con el objetivo de confirmar que las formamidinas produce alteraciones permanentes de los neurotransmisores monoaminérgicos independientemente de la inhibición de la MAO, se evaluaron los efectos sobre los niveles de dopamina y serotonina en regiones cerebrales de ratas macho y hembra a los 60 días de edad tras la exposición maternal al clordimeformo (5 mg/kg de peso corporal). Resultados: El clordimeformo indujo una disminución significativa de los niveles de noradrenalina y dopamina en las regiones cerebrales corteza frontal, cuerpo estriado, así como de la dopamina en el hipocampo mostrando una interacción por sexo en esta regiones. El clordimeformo además, originó un descenso de los metabolitos MHPG y HVA en corteza frontal y cuerpo estriado y del metabolito DOPAC en el cuerpo estriado. También, indujo un aumento en el contenido de los metabolitos DOPAC y HVA en hipocampo y un aumento del contenido de DOPAC en el cuerpo estriado. Por ultimo aumentó la tasa de recambio de DA en el hipocampo y cuerpo estriado y disminuyó la tasa de recambio de la NA y DA en corteza frontal y así como de la NA en cuerpo estriado. Conclusiones: Los presentes resultados indican que las formamidinas y en particular el clordimeformo, inducen, tras la exposición maternal, una alteración permanente de los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico de forma región y sexo dependiente en la descendencia, lo cual confina que estas alteraciones se deben a mecanismos distintos de la inhibición de la MAO. Palabras clave: Clordimeformo, formamidinas, neurotoxicidad en el desarrollo, dopamina, noradrenalina, ratas, evaluación del riesgo para el hombre 12 Medicina Balear 2015; 30 (3): 12-18

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Permanent sexual and regional noradrenergic and dopaminergic systems impairment after prenatal and postnatal exposure to chlordimeform Introduction Pesticides pose a growing risk to health, with a specific concern about the possible permanent effects that these compounds may have on the development of organisms. Formamidine pesticides has been reported to induce permanent alteration of brain development. In this regard, it has been described for the formamidine compound amitraz, the induction of permanent alterations on the development of central nervous system (CNS) such as those that affect monoamine neurotransmitter systems1. Moreover, chlordimeform [N2-(4-chloro-o-tolyl)-N1.N1-dimethylformamidine] (Figure 1), which is another member of formamidines family, it has been also reported that induce permanent alterations of serotoninergic system2. The mechanism by which these effects occur is not known. Figure 1: Chlodimeform chemical structure (C10H13Cl N2). these neurotransmitters are due to an alteration of the enzymes that catalyze the synthesis and metabolism of these neurotransmitter rather than inhibition of MAO. This work focuses its interest in providing new data of formamidines induced neurotoxicity during nervous system development, because new compounds of this family are being developed with therapeutic applications for which these effects are not considered in their risk assessment, which poses a potential health hazard. Materials and methods Biological material All experiments were performed in accordance with European Union guidelines (2003/65/CE) and Spanish regulations (BOE 67/8509-12, 1988) regarding the use of laboratory animals. Six pregnant Wistar rats were housed individually in polycarbonate cages and were assigned randomly to two experimental groups: a chlordimeform treatment group (n = 3) and a control group (n = 3). Test Chemical and Treatment Chlordimeform (Sigma, Madrid, Spain) was dissolved in corn oil to provide fast and complete absorption and was administered orally by gavage in a volume of 2 mg/ml. The animals received daily chlordimeform at the dose of 5 mg/kg on days 6 to 21 of pregnancy (GD 6-21) and on days 1 to 10 of lactation (PN 1-10). Control dams received vehicle (corn oil 2.5 ml/kg) on the same schedules. Dose of chlordimeform was selected based on a previous preliminary study that indicated this dose was the higher one that did not cause weight loss or mortality, any reduction of food or water intake as well as did not induce haematological modifications of other clinical histopathological signs of overt toxicity. Moreover we did not see any changes in suckling of maternal caretaking. None of the prenatal or postnatal treatment evoked a significant change in weight of any of the brain regions on PN 60 (data not shown). Dams were examined daily throughout the gestation and lactation periods for mortality, general appearance and behavior. The maternal body weights were measured on GD 1, GD 5, GD 6, GD 15 and GD 20. Food and water consumption during pregnancy, length of gestation, litter size and sex ratio were also assessed. On PN1, all litters were examined externally, sexed and weighed. Litters were organized in groups of twelve pups, six males and six females. Litters were weighed at PN 1, PN 7, PN14 and PN 21. The offspring were weaned on lactation day 21 and were maintained in appropriate conditions, housed individually and without any treatment with full access to food and water until adult age. The study was organized in treated groups of six males and six females randomly selected respectively from the dams’ CH3 Cl N= CH - N CH3 CH3 On the other hand, monoamine oxidase (MAO) inhibition was among the first biochemical actions of the formamidines that were reported3-4. Thus, aminergic mechanism of action of chlordimeform was quickly postulated and adopted because neuronal MAO participates in metabolic inactivation of biogenic monoamines which include the neurotransmitters serotonin, norepinephrine, and dopamine. In addition, chlordimeform is an antagonist of reserpine effects5, alters prostaglandin synthesis6, has α2 receptor agonist properties7, and is an endocrine disruptor8. Currently it is assumed that the monoaminergic neurotransmitters play a role during development, defined as “morphogenetic”9-12. Any change in the levels of catecholamines during development could have a profound effect on brain development, both structural and functional13. In this sense, it has been suggested as a possible mechanism of action the inhibition of MAO which may alter the levels of monoaminergic neurotransmitters, although other mechanisms as endocrine disruption on sex hormones that control the expression of enzymes that catalyze the synthesis and metabolism of the monoamine neurotransmitters cannot be excluded2. According to all exposed above, we performed a study to establish if maternal exposure to formamidines during gestation and lactation induces permanent alterations on dopaminergic and noradrenergic systems in adult age. Chlordimeform was chosen because it is the most representative compound in its group which presents a very low inhibition of MAO, allowing us to study more clearly whether the permanent changes observed on levels of Medicina Balear 2015; 30 (3): 12-18 13

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Javier del Pino et al. litters exposed to chlordimeform, and control groups of six males and six female’s pups randomly selected respectively from the control dams’ litters. At PN 60, male and female rats from control and treated groups (pups from control dams, and pups from dams exposed to chlordimeform, respectively) were sacrificed by decapitation. The brain was removed quickly and the hypothalamus, midbrain, medulla oblongata, cerebellum, brainstem, hippocampus, striatum and prefrontal cortex were rapidly dissected out at 4ºC14. Tissues were rapidly weighed and stored at -80 ºC until analysis. All data were collected by experimenters blind to the treatment condition of the offspring. Determination of monoamine levels Following sample collections, 300-800 μl of 0.4 M HClO4 containing 0.1% (w/v) Na2S2O5 was added to the tissues, and the mixture was homogenized by sonication before neurochemical evaluation was performed. The homogenates were centrifuged for 15 min at 20000 g at 4ºC and aliquots of supernatants were taken for analysis of norepinephrine (NE), dopamine (DA) and its metabolites [3,4-hydroxyphenylacetic acid (DOPAC) and homovanillic acid (HVA)] using a high performance liquid chromatography (HPLC) technique with electrochemical detection15,2. Also, aliquots of supernatants were taken for analysis of the norepinephrine metabolite [3-metoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycol (MHPG)] by HPLC with fluorimetric detection16,2. Volumes of 200-300 μl of the supernatants (in 0.4 M HClO4) were treated for 3 min at 100 ºC in a water bath. The samples were then cooled and 30-45 μl of 2 M NaOH were added (final pH: ca. 1.5) and aliquots were injected into a reversed phase HPLC system. For the analysis of the catecholamines NA, DA, DOPAC and HVA, the mobile phase consisted of 0.1 M Na2HPO4.2H2O, 0.1 M citric acid (pH 3.5), 1.6 mM octane sulphonic acid, 0.9 mM EDTA and 10% (v/v) methanol. Elution was performed at a flow rate of 1 ml/min and the working electrode potential was set at 0.85 V for catecholamines. For the analysis of the norepinephrine metabolite (MHPG), the mobile phase consisted of 0.06 M Na2HPO4.2H2O, 0.03 M citric acid and 6% (v/v) methanol. Elution was performed at a flow rate of 1.5 ml/min. Excitation and emission wavelengths of the detector were 275 and 315 nm, respectively. Peak areas in the sample chromatograms were quantitated by external standard technique using solutions of the catecholamines (NE, DA, DOPAC and HVA), and norepinephrine metabolite (MPHG). DA and NA turnover was calculated as ratio of metabolite to neurotransmitter. Data analysis Statistical analysis of data was performed using a Statgraphics software, version Plus 4.1 for windows. Values are expressed as mean ± S.E.M. obtained from 12 animals, six males and six females, in each group (control and treated groups). For values combined for males and females, a two-way ANOVA with treatment × sex interaction was the initial test used. Where a significant treatment × sex interaction was detected, a separate Student’s t test was carried out for each sex. The results were considered significant at P<0.05. Results significantly different from controls are also presented as change from control (%). Results Maternal and offspring body weight, physical and general activity development were unaffected by the exposure of dams to chlordimeform (5 mg/kg bw orally on days 6 to 21 of pregnancy and 1 to 10 of lactation). Brain tissues levels of dopamine, noradrenaline, its metabolite and the turnover in rat pups at PN 60 are presented in Tables IA and IIA. In the hypothalamus, midbrain, cerebellum, medulla oblongata and brainstem the levels of DA, NA, DOPAC, HVA and MHPG, and the DA and NA turnover were not modified by dam exposure to chlordimeform in males and females rat pups at PN 60. In male and female offspring, chlordimeform induced a significant decrease of noradrenaline and dopamine content in the prefrontal cortex and striatum and of dopamine content in the hippocampus compared to control animals (Tables IB and IIB). Chlordimeform also caused a decrease in the metabolites levels of DOPAC in the striatum and MHPG and HVA in the prefrontal cortex and striatum in males and females offspring (Tables IB and IIB). Moreover, it induced an increase in the content of metabolites DOPAC and HVA in the hippocampus and an increase in the metabolite content of DOPAC in the striatum in males and females offspring (Tables IB and IIB). Lastly, it increased the turnover rate of DA in the hippocampus and striatum and decreased the turnover rate of NA and DA in frontal cortex, as well as the NA in striatum in males and females offspring (Tables IB and IIB). Chlordimeform displayed in the striatum for dopamine content, in the prefrontal cortex and hippocampus for dopamine, its metabolites and turnover, and in the striatum and prefrontal cortex for noradrenaline, its metabolite and turnover a significant sex interaction with the treatment effect (Tables IB and IIB). Discussion The present study shows that prenatal and postnatal exposure to chlordimeform (5 mg/kg bw orally on days 6 to 21 of pregnancy and 1 to 10 of lactation) was not able to induce maternal toxicity since during pregnancy maternal weight gain of treated rats was not modified. However, chlordimeform administered during pregnancy and lactation leads to permanent alterations of the dopaminergic and noradrenergic systems in a sex and region dependent way at 60 days of age in rats. Chlordimeform affected the content of DA and NA only in the regions frontal 14 Medicina Balear 2015; 30 (3): 12-18

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Permanent sexual and regional noradrenergic and dopaminergic systems impairment after prenatal and postnatal exposure to chlordimeform Table IA: PFC: prefrontal cortex. Other tissue values were not evaluated because of the lack of treatment × sex interactions. Values are mean ± S.E.M.; control animals (n= 6 males, n= 6 females); treated group (n= 6 males, n= 6 females). Statistical significance is reported for the **P<0.01 and ***P<0.001 levels compared with the control group within each sex as determined by one-way ANOVA, followed by the Student´s t test. a Percentage change from control values. DA (ng/g) DOPAC (ng/g) HVA (ng/g) (DOPAC+HVA)/DA Treated group (pups from treated dams) Tissue Control Treated group Control group (pups from group treated dams) Treated group Control (pups from group treated dams) Treated group Control (pups from group treated dams) HT 1296,34 ± 8,02 1306,23 ± 10,47 110,24 ± 1,71 111,28 ± 3,13 37,67 ± 0,89 37,92 ± 1,18 0,11 ± 0,00 0,1 ± 0,00 MB 1262,29 ± 27,37 1276,79 ± 26,49 60,22 ± 1,31 60,84 ± 0,84 34,00 ± 0,92 34,33 ± 1,09 0,07 ± 0,00 0,07 ± 0,00 CB 91,86 ± 0,69 92,34 ± 0,84 22,18 ± 0,38 22,22 ± 0,49 11,22 ± 0,30 11,24 ± 0,27 0,36 ± 0,01 0,36 ± 0,00 MO 304,44 ± 2,47 306,42 ± 4,52 21,19 ± 0,30 21,32 ± 0,32 11,03 ± 0,23 11,08 ± 0,22 0,11 ± 0,00 0,11 ± 0,00 BS 464,55 ± 4,26 469,47 ± 2,81 10,88 ± 0,26 10,94 ± 0,31 9,67 ± 0,08 9,73 ± 0,14 0,04 ± 0,00 0,04 ± 0,00 b b b b PFC 495,56 ± 5,25 378,02 ± 22,96 46,03 ± 0,43 33,54 ± 1,74 31,25 ± 1,39 22,52 ± 0,29 0,16 ± 0,00 0,15 ± 0,00 ST 7234,48 ± 23,25 b6337,99 ± 43,89 821,85 ± 8,19 1118,99 ± 8,16***, 550,04 ± 4,49 456,62 ± 4,38***, 0,19 ± 0,00 0,25 ± 0,00***, a a (36,15%) (-16,98%) a (31,12%) b b b HC 514,42 ± 13,75 b412,91± 28,34 9,55 ± 0,18 11,68 ± 0,41 4,69 ± 0,08 7,55 ± 0,40 0,03 ± 0,00 0,05 ± 0,00 HT: hypothalamus; MB: midbrain; CB: cerebellum; MO: medulla oblongata; BS: brainstem; PFC: prefrontal cortex; ST: striatum; HC: hippocampus. Data represent means ± S.E.M. with values for males and females combined (n=12: 6 males + 6 females). Statistical significance is reported for the *P<0.05, **P<0.01 and ***P<0.001 levels compared with the control group. a Percentage change from control values. b Significant treatment × sex interaction. Table IB: Statistical analysis for tissue values with significant treatment × sex interaction. DA (ng/g) DOPAC (ng/g) HVA (ng/g) (DOPAC+HVA)/DA Treated group (pups from treated dams) Tissue Control Treated group Control group (pups from group treated dams) Treated group Control (pups from group treated dams) Treated group Control (pups from group treated dams) 504,63 431,46 46,01 37,58 28,17 22,83 0,15 0,14 Males ± 3,24 ± 2,45***, ± 0,47 ± 0,31***, ± 0,23 ± 0,32***, ± 0,001 ± 0,001***, a a a a (-14,50%) (-18,33%) (-18,98%) (-4,77%) PFC 486,49 324,59 46,05 29,51 34,32 22,21 0,17 0,16 Females ± 4,14 ± 3,43***, ± 0,44 ± 0,22***, ± 0,63 ± 0,20***, ± 0,00 ± 0,00*, a a (-33,28%) a (-35,92%) (-35,28%) a (-3,53%) 7197,85 6237,08 Males ± 18,59 ± 11,46***, – – – – – – a (-13,35%) ST 7271,10 6438,90 Females ± 17,51 ± 5,82***, – – – – – – a (-11,45%) 483,85 347,08 9,82 10,89 4,79 8,47 0,03 0,06 Males ± 3,20 ± 4,26***, ± 0,08 ± 0,13***, ± 0,09 ± 0,10***, ± 0,00 ± 0,00*, a a a a (-28,27%) (10,88%) (76,92%) (84,76%) HC 545,00 478,73 9,28 12,47 4,59 6,64 0,03 0,04 ± 5,63 ± 3,91***, ± 0,19 ± 0,32***, ± 0,06 ± 0,10***, ± 0,00 ± 0,00***, a a a (-12,16%) a (34,32%) (44,55%) (56,72%) PFC: prefrontal cortex. Other tissue values were not evaluated because of the lack of treatment × sex interactions. Values are mean ± S.E.M.; control animals (n= 6 males, n= 6 females); treated group (n= 6 males, n= 6 females). Statistical significance is reported for the **P<0.01 and ***P<0.001 levels compared with the control group within each sex as determined by one-way ANOVA, followed by the Student´s t test. a Percentage change from control values. cortex, hippocampus and striatum displaying a sex interaction with the treatment effect. The effects observed in our study included a significant decrease of noradrenaline and dopamine contents in the prefrontal cortex and striatum and of dopamine content in the hippocampus of male and female offspring. Chlordimeform also caused a decrease of DOPAC levels in the striatum and of MHPG and HVA metabolites levels in the prefrontal cortex and striatum, although it induced an increase in the content of metabolites DOPAC and HVA in the hippocampus and an increase in the metabolite content of DOPAC in the striatum of male and female offspring. Lastly, it increased Medicina Balear 2015; 30 (3): 12-18 the turnover of DA in the hippocampus and striatum and decreased the turnover of NA and DA in frontal cortex, as well as the NA in striatum of male and female offspring. Developmental neurotoxicity involves alterations in behavior, neurohistology, neurochemistry and/or gross dysmorphology of central nervous system occurring in the offspring, as a result of chemical exposure of the mother during pregnancy or lactation. The mechanism through which these permanent effects on monoaminergic systems take place is unknown, but monoamine neurotransmitters, such as 5-HT, DA and NA regulate brain deve15

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