La prevenzione del carcinoma della prostata

 

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La prevenzione del carcinoma della prostata

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Roberto Benelli LA PREVENZIONE DEI TUMORI UROLOGICI IL CARCINOMA DELLA PROSTATA

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INDICE Il carcinoma della prostata: Prefazione La prevenzione dei tumori urologici: introduzione . Le fasi dello sviluppo tumorale . La cancerogenesi: teorie . Il cancro “bad luck” ? Tumori in Italia: dati statistici generali e in ambito Urologico . Tumori maligni: incidenza . Tumori Urologici: dati statistici . Mortalità per tumori . Tumori maligni urologici: la sopravvivenza . Tumori maligni in Italia e tumori urologici: la prevalenza . Lungosopravviventi: problematiche Il carcinoma della prostata . Fattori di rischio . La prevenzione primaria del CaP . La prevenzione secondaria: la diagnosi precoce . La prevenzione terziaria Conclusioni 1 3 5 10 27

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La prevenzione dei tumori urologici Il carcinoma della prostata: prefazione I tumori urologici rappresentano il 34,5% di tutte le neoplasie nel sesso maschile ed il 5,4% delle neoplasie nel sesso femminile (previsioni ISTAT, 2014). Hanno, di conseguenza, un peso rilevante in ambito oncologico che, sicuramente, aumenterà nel tempo con l’invecchiare delle popolazione. Il carcinoma della prostata (CaP), oggetto di questa trattazione, risulta al primo posto fra i tumori del sesso maschile rappresentando il 20% di tutte le neoplasie. Il picco di frequenza del CaP, registrato alla fine degli anni ‘90 ed all’inizio del 2000 in Italia e nei paesi occidentali, è probabilmente dovuto, più che ad un aumento dei fattori di rischio (invecchiamento della popolazione, fattori ambientali, stili di vita non idonei, etc.), alla diffusione del test per la ricerca dell’Antigene Prostatico Specifico (PSA), tanto che, attualmente, si assiste ad una controtendenza con diminuzione dell’incidenza della neoplasia ed una relativa riduzione della mortalità specifica. Questo dato, se da una parte può essere imputato ad un incremento dei trattamenti curativi attuati a seguito del maggior numero di casi diagnosticati, può essere riferibile anche ad una quota di sovratrattamenti in stadi iniziali della neoplasia e per tumori di basso grado, indolenti, che non sarebbero mai evoluti, o si sarebbero manifestati solo tardivamente. Partendo da questa evidenza scaturiscono due considerazioni: a)la necessità di disporre di una prevenzione primaria efficace che possa ridurre l’incidenza di CaP ed il passaggio da forme latenti a carcinomi manifesti; b)la possibilità di usufruire di indagini che consentono non solo la diagnosi, ma anche la valutazione prognostica e la separazione di CaP di basso grado, indolenti, per i quali è necessaria la sorveglianza attiva, da forme aggressive di carcinoma prostatico. I potenziali benefici dello screening di una neoplasia maligna di competenza chirurgica sono la precoce diagnosi ed un altrettanto precoce trattamento curativo che porta ad una riduzione della morbidità e della mortalità. Per il cancro della prostata esiste oggi l’inevitabile rischio di sovradiagnosi e la possibilità che un certo numero di pazienti possano essere sottoposti a trattamenti non sempre necessari che tuttavia incidono sulla qualità della vita essendo fonte di complicanze e di disabilità. Esistono infatti tumori indolenti, che non progrediscono, o progrediscono tardivamente, per i quali è giustificata la sola sorveglianza attiva con controlli periodici sopratutto nelle età più avanzate. Siamo ancora lontani dal disporre di una chemioprevenzione efficace da raccomandare per la prevenzione primaria del CaP e da attuare in soggetti a rischio (familiarità oncologica, condizioni di infiammazione cronica di bassa intensità, altre condizioni) per non incorrere in risposte opposte a quella attesa come è accaduto con lo studio SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) in cui sono state utilizzate vitamina E e selenio a scopo preventivo ma, alla fine dello studio, è risultato un aumento percentuale dei casi di CaP (l’alfa-tocoferolo incrementa il rischio di CaP del 17%). Sono oggetto di studio la prevenzione con inibitori della 5-alfa-reduttasi, composti polifenolici (fra cui l’associazione Curcumin ed Epigallo-Catechina-Gallato), inibitori delle ciclossigenasi, altri composti. Fra le misure preventive risulta al primo posto un idoneo modello alimentare (dieta ipocalorica, povera di grassi animali, latte e latticini, a basso tenore di carboidrati semplici, ricca di legumi, verdure, frutta, pesce omega-3), la 1

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correzione degli stili di vita (eliminazione dell’abitudine al fumo e all’assunzione di alcol), l’attività fisica giornaliera, la lotta ai dismetabolismi, alla sindrome metabolica ed all’obesità e, di conseguenza, la modulazione dell’infiammazione cronica. Non avendo ancora a disposizione armi efficaci per la prevenzione primaria del cancro della prostata occorre intervenire con misure di prevenzione secondaria, superando i limiti del test del PSA e ricercando ed utilizzando biomarkers specifici, frutto delle moderne tecniche di biologia molecolare, e mezzi e tecniche di imaging sempre più all’avanguardia. Ed ancora rimodulando il sistema di grading secondo Gleason, impiegato dai patologi da almeno 50 anni, per la classificazione del carcinoma prostatico. Il punto focale è la identificazione certa di CaP aggressivi ed una migliore caratterizzazione dei carcinomi Gleason 3+3 a cui spesso corrispondono forme indolenti. Sono attualmente allo studio biomarkers, basati su tecniche di biologia molecolare, da cui ci si aspetta l’indicazione ad eseguire l’agobiopsia prostatica, o la rebiopsia, in caso di forte sospetto clinico, ma anche di poter stabilire se siamo in presenza di una neoplasia aggressiva o in fase di progressione. Per quanto riguarda le tecniche di imaging un notevole contributo proviene dalla risonanza magnetica 3T multiparametrica della prostata che, in abbinamento all’ecografia tridimensionale, può guidare, attraverso un software di fusione, all’esecuzione di agobiopsie prostatiche in aree veramente sospette con un numero limitato di prelievi (Fusion Biopsy). La Rm multiparametrica risulterà sicuramente utile nel follow up dei pazienti in sorveglianza attiva potendo permettere, insieme a specifici biomarkers, di modificare l’atteggiamento dell’urologo passando, dall’astensionismo, a misure terapeutiche curative. Stanno attualmente emergendo indagini di genomica di particolare interesse che comportano la misurazione nel sangue dell’espressione di piccole molecole di RNA (microRNA) non codificante, il cui ruolo in oncologia è noto da tempo. La speranza è di poter individuare molecole associate a tumori aggressivi e quindi da trattare rispetto a tumori indolenti, a rischio basso, o molto basso, che possono permettere di inserire i pazienti in protocolli di sorveglianza attiva. In questi casi si potranno evitare, o spostare nel tempo, trattamenti curativi (prostatectomia radicale, radioterapia) che saranno attuati solo quando ritenuti necessari in base alla modificazione di elementi sicuri. In tema di cancro della prostata il campo della ricerca è fecondo. In attesa di importanti risultati che saranno offerti dalla biologia molecolare e dalle moderne tecniche di imaging ciò che attualmente deve prevalere è il buon senso e la corretta informazione per i pazienti perchè possano fare scelte oculate. Dr. Roberto Benelli già Direttore UO Urologia - Prato Presidente Lega Italiana per la lotta ai Tumori (LILT) Sez. di Prato Prato, 23 Maggio 2015 2

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La prevenzione dei tumori urologici Introduzione Negli ultimi decenni si è assitito ad un incremento di tumori maligni ed in particolare di neoplasie urologiche. Fra le cause risulta una combinazione di fattori propri dell’organismo e di fattori esogeni. I fattori endogeni sono rappresentati da mutazioni genetiche (potenzialmente trasmissibili), fattori endocrini, alterazioni del sistema immunitario, etc. I fattori esogeni sono invece legati all’ambiente di vita, di lavoro (inquinamento ambientale, esposizione all’ amianto, radiazioni ionizzanti, infiammazione cronica e infezioni, esposizione ai raggi UV) e allo stile di vita (alimentazione, inattività fisica, sindrome metabolica, obesità, abitudini al fumo, all’alcol, etc.). L’attività cancerogena legata a fattori esogeni si manifesta nel tempo. Per questo motivo la gran parte delle neoplasie maligne si sviluppa nei soggetti adulti e, nella massima parte, negli individui anziani dopo un lungo tempo di esposizione. Dal momento che i fattori esogeni sono modificabili i tumori che riconoscono tali fattori come causa prevalente potranno diminuire nel tempo solo adottando azioni di prevenzione primaria. Là dove questa non sia praticabile risulta importante arrivare alla diagnosi precoce che permette l’adozione di interventi curativi. I tumori urologici non si sottraggono alle considerazioni esposte. Le fasi dello sviluppo tumorale Lo sviluppo di una neoplasia maligna è un processo multistep nel quale da una popolazione cellulare normale, attraverso la successione di tappe intermedie, si giunge ad un fenotipo maligno. Ogni stadio intermedio si caratterizza per la presenza di cellule sempre più aberranti, rispetto a quelle precedentemente osservate, come conseguenza di nuove mutazioni accumulate nel genoma della popolazione cellulare coinvolta nel processo. Per progredire ad un fenotipo completamente maligno sono richieste numerose mutazioni somatiche che attivano geni oncogeni e/o inattivano geni soppressori tumorali. Il processo si realizza in un lungo periodo di tempo (decadi) della vita di un individuo. Iniziazione, Promozione e Progressione rappresentano le fasi salienti del processo di sviluppo tumorale per azione di noxe oncogene. L’iniziazione è la fase di aumentata suscettibilità delle cellule alla trasformazione maligna che avviene nella fase successiva di promozione per azione di stimoli specifici. La progressione, infine, si caratterizza per l’acquisizione del fenotipo maligno che avrà la capacità di invadere i tessuti circostanti e di dare metastasi a distanza. In tutte e tre le fasi dell’oncogenesi risulta essenziale il realizzarsi e accumularsi di alterazioni genetiche alla cui comparsa contribuiscono fattori esogeni. Il cancro è quindi, nella gran parte dei casi, una patologia cronica che origina da una alterazione del genoma e dei meccanismi di sorveglianza e di trasduzione dei segnali molecolari nelle cellule che richiedono molti anni per realizzarsi. Il tempo stimato per la comparsa della manifestazione tumorale è calcolato in 10-20 anni. La biologia molecolare offre un contributo fondamentale per la comprensione dei fenomeni e getta le basi per lo sviluppo della chemioprevenzione e delle moderne terapie target. La cancerogenesi: teorie Per molti anni, alla base degli eventi che portano alla cancerogenesi, sono state considerate le mutazioni accumulate da una singola cellula durante la sua vita “Teoria della mutazione somatica” (SMT = Somatic Mutation Theory). 3

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Nuovi scenari si sono aperti con la elaborazione della più recente “Teoria di campo dell’organizzazione dei tessuti” (TOFT=Tissue Organization Field Theory) secondo la quale il cancro è una patologia di un intero tessuto ed è la risultante del venir meno di segnali inibitori provenienti dallo stroma. Ne consegue che perchè un tumore maligno esordisca, si sviluppi, colonizzi a distanza deve sviluppare in un ambiente favorevole in cui può prosperare. E’ questo il microambiente tumorale ricco di cellule del sistema immunitario, specie reattive ROS (Reactive Oxigen Species), RNS (Reactive Nitrogen Species), mediatori dell’infiammazione, ormoni, fattori di crescita e di sopravvivenza, la maggior parte dei quali sono attivati da cellule mesenchimali e infiammatorie. Il microambiente tumorale assume di conseguenza un ruolo di primo piano nella cancerogenesi tanto che una cellula trasformata non prolifera, nè acquisisce carattere invasivo e metastatico se non trova un terreno favorevole e non si ha lo sviluppo di nuovi vasi (neoangiogenesi) (Hanahan e Weinberg. Cell 2011;144:646-674). Fattori ambientali, stili di vita ed ereditarietà sono implicati nella genesi del cancro in diversa percentuale. Il cancro “bad luck” ? Tomasetti e Volgestein hanno disorientato la comunità scientifica internazionale con il loro lavoro pubblicato recentemente (Science 2015; 347: 78-81). Gli Autori sostengono che, nei due terzi dei casi, l’insorgenza di un tumore dipende da «cattiva sorte», ovvero da mutazioni casuali che avvengono nella replicazione del DNA in cellule staminali sane, più che da fattori ambientali, stili di vita ed ereditari. Secondo questa ipotesi più elevato è il numero delle replicazioni delle cellule staminali in un determinato tessuto e maggiore è il rischio di mutazioni del DNA e quindi di cancerogenesi. A tale ipotesi si contrappone la constatazione che l’80% dei tumori è da attribuire, verosimilmente, a fattori di rischio ambientali ed il 15-20% a fattori genetici. Ammettendo anche l’ipotesi della casualità, postulata dai due Autori, tuttavia, se le cellule replicassero in tessuti «tutelati» e cioè non sottoposti o scarsamente sottoposti all’azione di cancerogeni, senza fenomeni infiammatori e quindi con radicali liberi sotto controllo probabilmente anche i tumori cosidetti «bad luck» diminuirebbero. La questione, comunque, rimane aperta e rappresenta una ulteriore sfida della ricerca oncologica. 4

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Tumori in Italia: dati statistici generali e in ambito urologico Tumori maligni: incidenza L’incidenza dei tumori maligni in Italia è in costante aumento, in entrambi i sessi, per l’invecchiamento della popolazione tanto da arrivare, dopo i 60 anni, ad una frequenza di 1,5-3 casi ogni 100 individui/anno. La stretta relazione fra tumori e invecchiamento è, in linea generale, spiegabile con l’accumularsi, per l’avanzare delle età, degli effetti dannosi dovuti all’ esposizione a cancerogeni ambientali, a erronei stili di vita, ma anche alla minore efficienza dei meccanismi di riparazione cellulare e del sistema immunitario. Anche i tumori urogenitali rispondono a questa regola. Fanno eccezione i tumori del testicolo che rappresentano il 12% delle neoplasie nei soggetti giovani. Nel 2014 sono stati diagnosticati circa 366.000 nuovi casi di tumore maligno (il che corrisponde a 1000 diagnosi al giorno) di cui circa 196.100 (54%) nel sesso maschile e 169.000 (46%) nel sesso femminile (dati ISTAT, 2014). Negli individui di età superiore a 70 anni il maggior numero di tumori urologici è da ascrivere alla prostata e alla vescica. Nel sesso maschile il carcinoma della prostata (CaP) risulta al primo posto come incidenza (20%), seguito dal polmone (15%), colon-retto (14%), vescica (10%), stomaco (5%). Nel sesso femminile invece si trova al primo posto la mammella (29%), seguita dal colonretto (13%), polmone (6%), tiroide (5%), endometrio (5%). Tumori Urologici: dati statistici I tumori urologici (rene, via escretrice urinaria-vescica, prostata, testicolo, pene) rappresentano il 34,5% dei tumori del sesso maschile. Se consideriamo il CaP si osserva un trend di crescita della sua incidenza sino al 2003. Il fenomeno è probabilmente dovuto alla maggior diffusione del test del PSA, tanto che negli anni successivi l’andamento risulta in diminuzione. Nel sesso femminile la percentuale delle neoplasie urologiche scende al 5,4% essendo rappresentata dai tumori del rene, della via escretrice urinaria e della vescica. 5

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Mortalità per tumori I dati ISTAT, riferiti al 2011, registrano 175.000 morti per tumore in Italia su un totale di 580.000 decessi. I tumori rappresentano, di conseguenza, la seconda causa di morte (30% di tutti i decessi) dopo le malattie cardiovascolari (38%). Fra le prime cause di morte nel sesso maschile si ritrovano i tumori del polmone (27%), colon-retto (10%), prostata (8%), fegato (7%), stomaco (7%). Il carcinoma della prostata, pur al primo posto per incidenza, risulta al terzo posto per mortalità (8% sul totale dei decessi per tumori) che incide soprattutto in individui al di sopra dei 70 anni in cui una quota di decessi può essere dovuta a comorbidità e non alla neoplasia. Sempre per il CaP, nonostante il notevole incremento di incidenza che si è ottenuta con la maggior diffusione del test del PSA, abbiamo assistito ad una relativa diminuzione della mortalità. Non si rilevano tuttavia differenze di questo dato nelle diverse aree del paese, pur considerando una consistente quota di sovradiagnosi e di sovratrattamenti di CaP nell’Italia settentrionale, rispetto all’Italia centro-meridionale, da attribuire alla maggior diffusione di esami diagnostici fra cui il PSA. Nel sesso femminile fra le prime cause di morte risultano il cancro della mammella (17%), del colon-retto (12%), polmone (11%), pancreas (7%), stomaco (6%) (Aiom-Airtum. I numeri del cancro in Italia 2014.). Tumori maligni urologici: la sopravvivenza La sopravvivenza, dopo la diagnosi di tumore, è influenzata dalla efficacia della prevenzione secondaria e dalla terapia. Sull’incremento della sopravvivenza influisce anche il fattore sovradiagnosi, ovvero la scoperta di tumori che sarebbero rimasti sconosciuti se non ci fosse stata un’ anticipazione diagnostica. Il caso più eclatante è offerto dal cancro della prostata la cui sopravvivenza è passata dal 62% (periodo 1990-1992) al 91% (periodo 2004-2007). Questo dato, probabilmente, è da attribuire all’anticipazione diagnostica collegata allo screening spontaneo, opportunistico (test del PSA) che ha portato ad una quota di sovradiagnosi e di sovratrattamenti di forme indolenti e non aggressive di carcinoma prostatico. Neoplasie queste che, probabilmente, sarebbero rimaste silenti se non fossero state rese note per l’anticipazione diagnostica legata all’introduzione dell’esame. Per i tumori del rene la sopravvivenza scende al 69% per i maschi e al 73% per il sesso femminile. Riguardo ai tumori della via escretrice urinaria superiore, la sopravvivenza è del 65% e per i tumori della vescica è dell’80% a cinque anni dalla diagnosi, in entrambi i 6 sessi (periodo 2005-2007).Per il testicolo la sopravvivenza è pari al 94%.

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Tumori maligni in Italia e tumori urologici: la prevalenza Dal rapporto AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori) 2014 risulta che circa 2,6 milioni di italiani (55% femmine e 45% maschi), pari ad una persona ogni 22, sono vivi al 1 gennaio 2010 dopo aver ricevuto una diagnosi di tumore. Lo studio è stato condotto sui dati raccolti da 29 registri tumori (21 milioni di persone esaminate pari al 35% della popolazione italiana). Sul totale dei pazienti prevalenti nel 2010, 60% sono lungosopravviventi avendo ricevuto la diagnosi da oltre cinque anni. Gli andamenti risultano sensibilmente diversi in base alla diversa localizzazione tumorale. In ambito urologico si assiste ad un notevole incremento percentuale dei casi di tumore alla prostata mentre gli andamenti risultano pressochè stabili per i tumori alla vescica. E’ probabile il raggiungimento, al 1° gennaio 2015, della soglia di tre milioni di soggetti vivi dopo aver ricevuto la diagnosi di tumore (una persona ogni 20) con un incremento del 17% rispetto al 2010. La quota dei lungosopravviventi aumenterà ulteriormente con il miglioramento delle terapie. Anche l’invecchiamento della popolazione, determinando un aumento dei tassi di incidenza dei tumori, ha effetto sulla prevalenza. 1.433.058 (55%) 1.154.289 (45%) (Prevalenza=Numero stimato di persone vive dopo aver ricevuto la diagnosi di tumore. Si basa sui dati di incidenza e sopravvivenza, ovvero la percentuale di Pz. vivi dopo un dato tempo dalla diagnosi, come rilevato dai Registri Tumori Italiani nei cinque anni antecedenti la data di riferimento). 7

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Tumori in Italia nel sesso maschile: Prevalenza al 1° Gennaio 2010 Tumori in Italia nel sesso femminile: Prevalenza al 1° Gennaio 2010 Tumori Urologici in Italia nei due sessi: Prevalenza al 1° Gennaio 2010 8

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Se consideriamo le morti per tumore queste registrano una flessione, dal 1996 al 2014, con una diminuizione del 18% per i maschi e del 10% per le femmine. Il numero dei nuovi casi risulta invece relativamente stabile con 365.500 diagnosi di tumore nel 2014 contro 360.000 nel 2011. La percentuale dei pazienti viventi dopo la diagnosi di tumore dipende in modo sensibile dall’età in cui è stata diagnosticata la patologia. Questo spiega, nel caso del carcinoma della prostata, che si manifesta prevalentemente in età più avanzata, la bassa percentuale di viventi, pari al 14%, a dieci anni dalla diagnosi, nonostante la buona prognosi di questo tumore. In questi soggetti, spesso, la causa di morte è dovuta ad affezioni cardiovascolari di cui una quota è da riferire alla terapia di deprivazione androgenica con modalità continua in età avanzata (Ketchandji et al. J Am Geriatr Soc. 2009; 57(1) :24-30). Lungosopravviventi: problematiche Dal rapporto AIRTUM 2014 risulta che il 35% dei pazienti ha ricevuto diagnosi di neoplasia da oltre 10 anni e di questi il 13% da oltre 20 anni. Il cancro, di conseguenza, si configura sempre di più come una affezione a carattere cronico con la quale si convive a lungo. La battaglia contro il cancro deve pertanto prevedere sempre maggiori investimenti soprattutto in tema di prevenzione. L’incremento dei soggetti lungosopravviventi con neoplasia pone numerose problematiche che riguardano sia gli individui affetti da tumore che le attività di prevenzione. Problematiche relative ai pazienti sopravviventi con neoplasia °Disabilità secondarie al tipo di patologia oncologica e alle terapie ricevute °programmi di riabilitazione °prevenzione delle complicanze (chirurgiche, radioterapiche, mediche) °accesso ai nuovi trattamenti ed, in particolare, ai farmaci biologici °comorbidità soprattutto nei lungosopravviventi °supporto psicologico (più del 30% dei Pz. presenta una condizione di distress) °problematiche sessuologiche °qualità della vita, terapia del dolore °problematiche assistenziali nelle fasi avanzate Problematiche relative alle attività di prevenzione °attività di prevenzione primaria e secondaria (ovvero diagnosi precoce) °prevenzione terziaria (criteri di Follow-up, prevenzione delle recidive, ricorrenze, Tumori Primitivi Maligni Multipli, accesso a terapie innovative) °risorse che il Sistema Sanitario deve destinare all’Oncologia °sostenibilità del sistema, programmazione e scelte di politica sanitaria 9

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IL CARCINOMA DELLA PROSTATA (CaP) Il carcinoma della prostata è il tumore più frequente negli individui anziani: l’età media alla diagnosi è di 72 anni. Se la maggior frequenza risulta nei paesi occidentali tuttavia un aumento di incidenza si ha anche nei migranti che dai paesi asiatici si trasferiscono nei paesi occidentali e negli Stati Uniti ed assumono lo stile di vita di queste popolazioni. Non risulta invece una differente frequenza dei tumori rilevati ad autopsia nelle diverse parti del mondo. Ne consegue che i fattori esogeni influenzano il rischio della neoplasia e la progressione da forme latenti di CaP a tumori clinicamente manifesti. Il CaP origina dalla zona periferica della prostata in oltre il 70% dei casi, mentre l’IPB si sviluppa dalla zona di transizione. Nella zona periferica hanno un’alta prevalenza anche condizioni quali la PIA(Atrofia Infiammatoria Proliferativa) e HG-PIN (Neoplasia Prostatica Intraepiteliale di alto grado). Quest’ultimo è una lesione premaligna che si ritrova nel 5-8% delle agobiopsie prostatiche. Nel 2-3% delle biopsie risulta anche ASAP (Atipical Small Acinar Proliferation) che è altamente correlato con il carcinoma prostatico. Il CaP ha origine multifattoriale ed i fattori di rischio conosciuti sono rappresentati da: -età: il CaP è presente in forma latente nel 15-30% dei maschi oltre i 50 anni e nel 70% degli ottantenni; -familiarità e fattori genetici: storia familiare di CaP si rileva nel 25% dei casi. Il rischio risulta raddoppiato in presenza di un parente di 1° grado affetto dalla neoplasia e aumenta in misura maggiore se due o più parenti di 1° grado sono colpiti. Sono stati identificati numerosi geni che, quando mutati, conferiscono un alto rischio per questa neoplasia. Dai dati a disposizione risultano il 9% di forme ereditarie di CaP; -razza: la razza nera, gli afro-americani hanno un rischio più elevato di CaP che è stato attribuito ad elevati livelli circolanti di androgeni, DHT e di 5-alfa-reduttasi in questi individui; -fattori ormonali: elevati livelli di ormoni androgeni biologicamente attivi nel sangue e nel tessuto prostatico ed alti livelli di IGF-I rappresentano fattori predisponenti la neoplasia. Zona periferica (ZP): alta prevalenza di CaP, atrofia infiammatoria, HG-PIN, infiammazione cronica Zona transizionale (ZT): alta prevalenza di IPB, atrofia focale, infiammazione cronica. ZC=Zona Centrale - ZF=Zona fibromuscolare ZU=Zona periuretrale. Carcinoma della prostata: Fattori di rischio zc zu ZP (Angelo De Marzo, 2007) zf ZT 10

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Secondo le ipotesi più accreditate gli androgeni svolgerebbero un effetto permissivo e favorente la crescita tumorale; -stili di vita: studi epidemiologici eseguiti su popolazioni migranti dai paesi asiatici ai paesi occidentali dimostrano che stile di vita e fattori ambientali sono i determinanti del rischio. La dieta ipercalorica, il consumo eccessivo di carne rossa, latte e latticini, carboidrati semplici, una alimentazione e supplementi ricchi di calcio, la carenza di vitamina D sono considerati fattori predisponenti (Rock et al. Cancer J Clin 2012;62:242-274). I soggetti con un consumo più elevato di prodotti a rischio presentano infatti concentrazioni più elevate di IGF-1 (potente mitogeno ed antiapoptotico); -infiammazione cronica di basso grado: questa condizione è evenienza frequente nei tessuti prostatici e specialmente nei tessuti stromali. Vari studi oggi supportano l’ipotesi di un legame fra infiammazione e cancerogenesi prostatica come avviene per altri organi. Le cause dell’infiammazione prostatica non sono sempre note. Esistono varie possibilità incluso l’infezione diretta da agenti batterici, virali etc., il reflusso di urina che comporta un trauma chimico e fisico, fattori dietetici, estrogeni o la combinazione di due o più di questi fattori (De Marzo et al. Nat Rev Cancer 2007; 7:256-269). L’infiammazione prostatica cronica influenzerebbe lo sviluppo del CaP, soprattutto di alto grado. Infiammazione cronica può infatti causare mutazioni e danno nelle cellule prostatiche tali da promuovere la proliferazione cellulare. E’ stato osservato come pazienti con tessuto prostatico cronicamente infiammato hanno 1,78 volte più probabilità di contrarre una forma aggressiva di CaP anche in presenza di bassi valori di antigene prostatico specifico. Se l’infiammazione prostatica è più estesa risulta un maggior rischio neoplastico. Su tali basi sono suggeriti possibili percorsi di prevenzione della neoplasia che possono controllare l’infiammazione (Gurel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23:847-856; Sfanos et al. Adv Exp Med Biol 2014:816:153-181). Nei pazienti con carcinoma prostatico l’assunzione di aspirina, dopo la diagnosi della neoplasia, non è tuttavia associata ad una riduzione del rischio di morte (Assayag et al. J Urol 2015;193:1220-1225); -fattori ambientali ed occupazionali: non risultano, attualmente, evidenze significative di una influenza del rischio neoplastico da fattori occupazionali e ambientali. Un certo interesse hanno destato i pesticidi (lavoratori agricoli) e composti perfluoroalchilici (PFAS) (Hardell et al. Environ Int 2014; 63:35-39.) in riferimento anche alla contaminazione di falde acquifere con PFAS, ma anche idrocarburi policiclici aromatici (IPA) che si formano nel corso di processi di combustione industriale e domestici (alimenti affumicati, grigliati, arrostiti, carbonizzati). Questi interferenti endocrini sono sostanze chimiche che possono alterare l’equilibrio ormonale (accendere, spegnere, o modificare i normali segnali ormonali) agendo in maniera insidiosa e subdola; -sindrome metabolica e obesità: studi epidemiologici e clinici hanno messo in evidenza un legame fra sindrome metabolica (SM) e patologia prostatica (Iperplasia Prostatica Benigna e CaP) ed un incremento di rischio di carcinoma prostatico. Nei soggetti con SM sono più frequenti CaP di alto grado (Gleason score = 7) e più aggressivi (De Nunzio et al. EAU 2012;61:560-570; Ozbek et al. APJC 2014; 15: 4029-4032). Il rischio sembra maggiore quanti più componenti caratterizzano la sindrome. L’ obesità si associa ad un incremento di incidenza di CaP aggressivi, al rischio di ricorrenza e di mortalità sia per cancro prostatico che renale (Allott et al. EAU 2013;63:800-809). Le alterazioni presenti nella SM possono prodursi anche nei Pz. con CaP in trattamento ormonale (deprivazione androgenica). 11

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(Hursting SD, Dunlap SM. Ann NY Acad Sci 2012; 1271:82-87.) In questi casi le modificazioni indotte dalla SM possono condizionare l’evoluzione della neoplasia favorendo l’ormonoindipendenza e, nei soggetti di età avanzata, espongono al rischio di complicanze cardiovascolari. E’ stato anche osservato che elevati livelli di trigliceridi sierici e ipercolesterolemia si associano ad incremento del rischio di recidiva neoplastica negli operati di prostatectomia (Allott et al. Cancer Epidem 2014; 23:2349-2356.) tanto che si suppone che l’uso di statine possa ridurre il rischio di progressione della neoplasia (Allott et al. BJU Int 2014; 114: 661-666). Nella razza nera, che presenta un maggior rischio di CaP, l’obesità incrementa ulteriormente il rischio di CaP di basso ed alto grado (Barrington et al. Cancer Epidem. 2015; 24:765). 12

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L’alta incidenza e prevalenza, la lunga latenza, la dipendenza da fattori endocrini, l’identificazione di lesioni preneoplastiche (PIA, HG-PIN) fanno del CaP un candidato ideale per mettere in atto misure di chemioprevenzione. Dieta e corretto stile di vita, lotta alla sindrome metabolica e all’obesità rappresentano misure di prevenzione primaria come per altre neoplasie. Sono stati effettuati anche studi di chemioprevenzione farmacologica e con polifenoli antiossidanti. Tuttavia ancor oggi non sono stati raggiunti risultati soddisfacenti. Addirittura il tentativo di prevenzione del CaP con Vitamina E e Selenio (Studio SELECT) ha dato risultati opposti a quelli sperati. Sono inoltre allo studio inibitori delle ciclossigenasi e lipossigenasi e i modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni di tipo alfa che risultano implicati nella trasmissione dello stimolo proliferativo neoplastico. Allo stato attuale non è tuttavia prevedibile di ottenere una riduzione di incidenza della neoplasia attraverso una prevenzione primaria efficace (modificazione della dieta e dello stile di vita) o trattamenti farmacologici (polifenoli antiossidanti, antiestrogeni, inibitori della 5-alfa-reduttasi, altri composti). Polifenoli Una particolare attenzione è stata rivolta a composti quali i Polifenoli che rappresentano la primaria sorgente di antiossidanti nella nostra alimentazione. Più di 8000 polifenoli sono contenuti nella frutta, verdura, cereali, legumi, spezie, cioccolato fondente ed in alcune bevande (vino rosso, Tè, caffè). Tali composti sono suddivisi in: flavonoidi, acidi fenolici, stilbeni, lignani. Si differenziano in base al numero degli anelli fenolici e degli elementi che ATTIVITA’ FISICA L’attività fisica, quale parte integrante della routine quotidiana, può ridurre il rischio di neoplasie maligne del colon, della mammella e dell’endometrio (McTiernan et al. Nature Reviews Cancer 2008; 8: 205-211) e determinare un reale vantaggio per la sopravvivenza. Negli uomini con carcinoma prostatico una regolare attività fisica ed, in modo particolare, un’attività vigorosa è associata a riduzione della mortalità generale e della mortalità cancro specifica, ma anche a riduzione del rischio di carcinomi aggressivi (Kenfield et al. J Clin Oncol 2011; 29:726-732). I maggiori vantaggi si hanno nei soggetti che bruciano oltre 3000 calorie alla settimana. L’attività fisica induce azioni favorevoli attraverso numerosi meccanismi: -riduzione del pannicolo adiposo con diminuzione dei lipidi sierici, dei livelli di adipochine (Leptina), citochine infiammatorie (IL-6) e dei markers dell’infiammazione; -incremento dei livelli di adiponectina che ha azioni antinfiammatoria e antimitogena; -diminuzione della resistenza insulinica e dell’attività di IGF-1 che è un potente mitogeno (i livelli sierici di insulina e di IGF-1 si riducono con l’esercizio fisico, mentre aumentano i livelli di IGFBP-1 che lega IGF controllando l’attività di IGF circolante e assumendo un ruolo nella glicoregolazione durante e dopo l’attività fisica); -diminuzione di ormoni sessuali (estradiolo, testosterone libero); -miglioramento dell’attività del sistema immunitario, delle cellule NK (Natural Killer), riduzione dell’angiogenesi tumorale. La Prevenzione Primaria del CaP 13

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